24.3: Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией: нейрокинин-1

Рецепторы нейрокинина 1 (NK_1) распределены по всему желудочно-кишечному тракту, вагальным афферентным путям и ключевым областям ЦНС, включая центральный рвотный центр и триггерную зону хеморецепторов (ХТЗ). Химиотерапевтические агенты стимулируют энтерохромаффинные клетки в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) для высвобождения большого количества субстанции P (SP). SP — это нейропептид, выделяемый специфическими сенсорными нервами в ответ на множество различных стрессоров, в том числе в слизистой оболочке ЖКТ, затронутой химиотерапией. SP связывает и активирует эти рецепторы NK_1, что приводит к тошноте и рвоте, связанным с химиотерапией.

Антагонисты рецепторов NK_1, такие как апрепитант (Еменд), нетупитант (Акинзео) и ролапитант (Варуби), были разработаны для противодействия этой физиологической реакции. Эти препараты проникают через гематоэнцефалический барьер, селективно связываются с рецепторами NK_1 и ингибируют связывание субстанции P, тем самым предотвращая тошноту и рвоту, вызванные химиотерапией (ИХТР).

ИХТР обычно имеет две фазы: острую фазу, которая развивается в течение нескольких часов после химиотерапии, и отсроченную фазу, которая наступает между двумя и пятью днями после лечения. В то время как большинство противорвотных препаратов эффективно контролируют острую фазу ИХТР, антагонисты рецепторов NK_1 особенно эффективны в ингибировании отсроченной фазы. Для достижения оптимальных результатов их обычно используют с антагонистом 5-HT_3 и дексаметазоном.

Эти антагонисты метаболизируются в основном через путь CYP3A4 печени. Однако они могут подавлять печеночный метаболизм противораковых препаратов, таких как доцетаксел (Таксотер), паклитаксел (Таксол) и иматиниб (Гливек). Побочные эффекты могут включать усталость, боли в животе, диарею, икоту и, в редких случаях, нейтропению.

Центральный рвотный центр и триггерная зона хеморецепторов в стволе мозга богаты рецепторами нейрокинина 1 или NK₁. Во время химиотерапии слизистая оболочка ЖКТ выделяет вещество P, которое пересекает гематоэнцефалический барьер, связываясь и активируя рецептор NK₁, в конечном итоге вызывая рвоту.

Для борьбы с этим доступны несколько антагонистов NK-1-рецепторов, таких как апрепитант, нетупитант и ролапитант. Они избирательно связываются с рецепторами NK₁, блокируя связывание вещества P и предотвращая тошноту и рвоту, вызванные химиотерапией, или CINV.

CINV имеет две фазы: острая фаза, возникающая вскоре после лечения, и отсроченная фаза, возникающая через несколько дней после лечения.

Антагонисты NK-1-рецепторов эффективно ингибируют отсроченную фазу CINV. Обычно они используются с ингибиторами острой фазы – антагонистами 5-HT₃ и дексаметазоном.

Они в основном метаболизируются печеночным CYP3A4. Примечательно, что это может влиять на CYP3A4-опосредованный метаболизм противораковых агентов, таких как доцетаксел, паклитаксел и иматиниб.

К дополнительным побочным эффектам относятся усталость, диарея, икота и нейтропения.