5.3: Реакции фазы I: окисление алифатических и ароматических углеродсодержащих систем

Реакции биотрансформации фазы I являются неотъемлемой частью метаболизма лекарственных средств, в основном включающего окислительные, восстановительные и гидролитические превращения. Главными из них являются окислительные реакции, которые усиливают гидрофильность ксенобиотиков и вводят полярные функциональные группы для облегчения их выведения из организма.

Реакции окисления являются фундаментальными в ароматических углеродсодержащих системах. Примером является гидроксилирование фенобарбитала, процесс, который превращает его в гидроксифенобарбитал. Эта реакция иллюстрирует, как ароматические атомы углерода подвергаются окислению, и другие препараты, такие как фенитоин, подвергаются аналогичным процессам.

Алифатические углеродсодержащие системы также подвергаются реакциям окисления; п-гидроксифенитоин является продуктом гидроксилирования фенитоина. Это иллюстрирует окисление алифатических атомов углерода, процесс, также наблюдаемый в таких препаратах, как гексобарбитал.

Реакции окисления также происходят в бензильных и аллильных атомах углерода и атомах углерода альфа в карбонил и имины. Иллюстрацией этого является превращение кодеина в морфин, которое включает окисление в бензильном атоме углерода. Другие препараты, такие как диазепам, также подвергаются сопоставимым реакциям. Однако важно подчеркнуть, что окислительные реакции иногда могут производить реактивные метаболиты, потенциально приводящие к токсикологической активации препаратов. Классическим примером является ацетаминофен (парацетамол), превращение которого в реактивные метаболиты может спровоцировать некроз печени.

Окислительные реакции играют ключевую роль в метаболизме фазы I. Они действуют как механизм детоксикации, преобразуя липофильные препараты в полярные метаболиты, которые организм может легко вывести. Сложность этих реакций подчеркивает их важность в метаболизме препаратов, подчеркивая необходимость продолжения исследований и понимания в этой области.

Фаза I биотрансформации в первую очередь включает микросомальные ферменты, которые катализируют окислительные реакции с использованием молекулярного кислорода и NADPH. Примечательно, что в метаболит включен только один атом кислорода.

Ароматические углероды, такие как те, которые содержатся в фенобарбитале, подвергаются окислению с образованием промежуточных эпоксидов, которые затем перестраиваются с образованием метаболитов, таких как гидроксифенобарбитал, с пониженной фармакологической активностью.

Алифатические атомы углерода, как видно в вальпроевой кислоте, подвергаются терминальному окислению с образованием гидроксиметаболитов.

Бензиловые и аллильные атомы углерода окисляются до карбинолов, которые в дальнейшем окисляются до карбонильных соединений и кислот, как это наблюдается при метаболизме толбутамида и гексобарбитала.

Альфа-углероды карбонильных или иминовых групп легко гидроксилируются, как видно в диазепаме.

Атомы алициклического углерода, как и в миноксидиле, обычно гидроксилируются в положениях С-3 или С-4.

Эти реакции жизненно важны и могут существенно влиять на фармакологическую активность образующихся метаболитов.