5.8: Реакции фазы II: глюкуронирование

Глюкуронирование, ключевой процесс биотрансформации фазы II, включает связывание глюкуроновой кислоты с лекарственным средством или ксенобиотиком. Учитывая его широкое распространение и важную роль в метаболизме лекарственных средств, его считают самой важной реакцией фазы II. Оно повышает растворимость веществ в воде, способствуя их выведению из организма. Движущей силой этих реакций является группа ферментов, известных как УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ). УГТ облегчают перенос фрагмента глюкуроновой кислоты из УДФ-глюкуроновой кислоты в субстрат, образуя конъюгат глюкуронида. Этот конъюгат, будучи более полярным, быстро выводится почками.

Образование глюкуронида включает несколько этапов. Первоначально фермент УГТ связывается как с субстратом, так и с УДФ-глюкуроновой кислотой. После этого фрагмент глюкуроновой кислоты переносится на функциональную группу на субстрате, такую ​​как гидроксильная (–OH), аминная (–NH_2), тиольная (–SH) или карбоксильная (–COOH) группа, в результате чего образуется метаболит глюкуронида. В зависимости от места конъюгации существуют различные типы глюкуронидов. O-глюкурониды включают присоединение глюкуроновой кислоты к гидроксильной группе, N-глюкурониды к аминогруппе, S-глюкурониды к тиольной группе и C-глюкурониды к атому углерода.

Несколько часто используемых препаратов, таких как ацетаминофен, морфин и ибупрофен, подвергаются глюкуронированию. Например, ацетаминофен метаболизируется в конъюгат глюкуронида перед выведением с мочой. Морфин превращается в морфин-3-глюкуронид, полярный и менее активный метаболит, в то время как ибупрофен метаболизируется в неактивный конъюгат глюкуронида. В дополнение к ним, антидепрессанты, такие как амитриптилин, и препараты для лечения ВИЧ, такие как ралтегравир, также подвергаются глюкуронированию. Эта реакция играет важную роль в метаболизме различных препаратов в различных терапевтических классах, обеспечивая их эффективное выведение и снижая их потенциальную токсичность.

Глюкуронирование, ключевая реакция биотрансформации фазы II, включает в себя конъюгацию глюкуроновой кислоты с ксенобиотиками или метаболитами.

Этот процесс широко распространен в тканях организма и использует D-глюкуроновую кислоту, полученную эндогенно из D-глюкозы. D-глюкуроновая кислота образует конъюгаты с различными функциональными группами.

Ферменты, катализирующие эту реакцию, называемые UGT, тесно связаны с микросомальными оксидазами со смешанными функциями.

Образование глюкуронидов инициируется синтезом активированного кофермента с последующим переносом глюкуронильного фрагмента на субстрат.

O-глюкурониды образуются, когда глюкуроновая кислота связывается с кислородом в карбоновой кислоте или гидроксильной группе субстрата.

N-глюкурониды образуются при присоединении глюкуроновой кислоты к азоту в препаратах, содержащих амин, амид или сульфаниламид.

S- и C-глюкурониды образуются, когда глюкуронильная часть соединяется с тиоловой серой и нуклеофильным углеродом соответственно.

Эти реакции значительно повышают гидрофильность препарата, способствуя детоксикации и облегчая выведение.