5.14: Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарств: физико-химические и химические свойства лекарств

Физико-химические свойства лекарства в корне влияют на его метаболизм. Например, размер и форма молекулы лекарства фундаментально определяют его взаимодействие с ферментами и транспортерами — более крупные лекарства могут столкнуться с трудностями при достижении активных участков ферментов, что изменит их метаболические пути. pK_a лекарства, которая устанавливает его состояние ионизации, может влиять на его растворимость и абсорбцию, тем самым влияя на метаболизм.

Кислотность или основность лекарства имеет важное значение для определения метаболических реакций, которым оно подвергается. Кислотные лекарства, как правило, метаболизируются реакциями фазы II, такими как глюкуронирование, в то время как основные лекарства обычно подвергаются реакциям фазы I, таким как окисление или гидроксилирование.

Липофильность, склонность лекарства растворяться в липидах, влияет на его способность пересекать клеточные мембраны и взаимодействовать с ферментами печени, которые являются ключевыми для его метаболизма. Стерические и электронные характеристики также могут влиять на метаболизм; Стерические помехи от объемных заместителей могут затруднять доступ ферментов, а электронные характеристики могут изменять реакционную способность препарата с метаболическими ферментами.

Стереохимическая природа препарата, в частности наличие хиральных центров, может приводить к различным метаболическим путям и образованию метаболитов.

Химические факторы также играют ключевую роль в метаболизме препарата. Индукция ферментов, метаболизирующих препарат, может увеличивать скорость метаболизма, потенциально снижая концентрацию препарата и терапевтические эффекты. И наоборот, ингибирование этих ферментов может приводить к повышению концентрации препарата, создавая потенциальные риски токсичности.

Химикаты окружающей среды также могут влиять на метаболизм препарата. Некоторые пестициды и промышленные химикаты могут индуцировать ферменты, метаболизирующие препарат, тем самым увеличивая метаболизм и снижая эффективность препарата. С другой стороны, химические вещества, подобные тем, что содержатся в грейпфрутовом соке, могут ингибировать эти ферменты, что приводит к повышению концентрации препарата и потенциальным побочным эффектам. Понимание этих факторов жизненно важно для прогнозирования эффективности препарата, взаимодействия препарата с препаратом и потенциальных побочных эффектов.

На метаболизм лекарства могут влиять физико-химические свойства лекарства, такие как размер и форма молекул, которые определяют взаимодействие препарата с метаболическими ферментами.

pK_{a препарата} влияет на ионизацию, в то время как липофильность влияет на его ферментативное взаимодействие и метаболизм.

Стерические и электронные свойства препарата могут изменять его ферментную реактивность, влияя на метаболизм. Стереохимия лекарства может влиять на то, как метаболические ферменты его обрабатывают.

Индукция ферментов, метаболизирующих лекарства, может увеличить метаболизм лекарств. Индукторы ферментов, такие как фенобарбитал, рифампицин и фенитоин, являются липофильными, имеют длительный период полувыведения и являются субстратами для индуцированных ферментов.

Индукция ферментов может снижать фармакологическую активность препарата или усиливать метаболитную активность.

И наоборот, ингибирование этих ферментов может снизить метаболизм лекарств, причем ингибиторы бывают либо прямыми, либо косвенными. Одним из примеров является ингибитор моноаминоксидазы фенелзин.

Химические вещества окружающей среды, такие как полициклические ароматические углеводороды, также могут индуцировать ферменты, метаболизирующие лекарства, влияя на метаболизм лекарств.