25.3: Инсулин: рецептор и сигнальные пути

Действие инсулина опосредовано рецепторной тирозинкиназой, родственной рецептору IGF-1. Количество рецепторов на клетку значительно варьируется: от 40 на эритроцитах до 300 000 на адипоцитах и ​​гепатоцитах. Инсулиновый рецептор состоит из связанных димеров субъединиц α/β, образующих гетеротетрамерный гликопротеин с двумя внеклеточными субъединицами α и двумя субъединицами β, охватывающими мембрану. Субъединицы α ингибируют собственную тирозинкиназную активность субъединиц β, но это ингибирование снимается при связывании инсулина, что приводит к аутофосфорилированию и трансфосфорилированию субъединиц β. Это инициирует сигнализацию путем фосфорилирования внутриклеточных белков, таких как IRS и белок Shc, которые взаимодействуют с эффекторами, расширяя каскад сигнализации.

Действие инсулина на транспорт глюкозы зависит от активации PI3K, которая взаимодействует с белками IRS для генерации PIP3, регулирующего локализацию и активность нисходящих киназ. Изоформа Akt2 контролирует основные нисходящие этапы поглощения глюкозы в скелетных мышцах и жировой ткани и регулирует выработку глюкозы в печени.

После активации инсулинового рецептора GLUT4, преимущественно экспрессируемый в инсулин-чувствительных тканях, быстро перемещается к плазматической мембране, облегчая транспорт глюкозы внутрь. Сигнализация инсулина также снижает эндоцитоз GLUT4, увеличивая время его пребывания на плазматической мембране. Попав внутрь клеток, глюкоза фосфорилируется до G6P гексокиназами и может храниться в виде гликогена или поступать в гликолитический или пентозофосфатный пути.

Рецептор инсулина принадлежит к семейству рецепторов тирозинкиназы. Он состоит из дисульфидных димеров α/β, образующих трансмембранный гетеротемер.

Он очень распространен в адипоцитах, скелетных мышцах и гепатоцитах.

Связывание инсулина с α субъединицами стимулирует активность тирозинкиназы β субъединицы, позволяя им фосфорилировать друг друга, что приводит к активации рецепторов.

Активированный рецептор инсулина фосфорилирует специфические внутриклеточные белки, такие как Shc и IRS, которые взаимодействуют с нижестоящими эффекторами, такими как MAP-киназа и PI3-киназа, соответственно, способствуя росту, дифференцировке и выживанию клеток.

Кроме того, взаимодействие PI3-киназы и IRS генерирует PIP3, который активирует и закрепляет Akt в мембране, способствуя сигнальным событиям для мембранной транслокации GLUT4, что способствует избыточному притоку глюкозы в инсулин-чувствительные ткани, такие как адипоциты и скелетные мышцы.

Интернализованная глюкоза фосфорилируется до глюкозо-6-фосфата, вступая в гликолитический или пентозофосфатный путь. Глюкозо-6-фосфат также может быть изомеризован в глюкозо-1-фосфат и храниться в виде гликогена.