25.7: Инсулин: биосинтез, химия и получение

Эндоплазматический ретикулум (ЭР) β-клеток поджелудочной железы синтезирует препроинсулин, который состоит из сигнального пептида, цепей A и B и C-пептида. Затем препроинсулин расщепляется и сворачивается в проинсулин, который перемещается в аппарат Гольджи для сортировки и упаковки в секреторные гранулы. В этих гранулах ферментативное отсечение генерирует инсулин и C-пептид.

Повреждение или функциональное нарушение β-клеток подавляет выработку инсулина, что приводит к диабету. Лечение диабета в основном использует рекомбинантный человеческий инсулин в обычных или нейтральных формулах протамина Хагедорна (НПХ). Доступны как быстродействующие, так и длительно действующие аналоги инсулина, созданные путем модификации аминокислотных последовательностей или структуры инсулина.

Например, инсулин лизпро, созданный путем перестановки 28-й и 29-й аминокислот в цепи B, способствует быстрому всасыванию за счет образования мономеров. Инсулин гларгин, с другой стороны, заменяет аспарагин в 21-й позиции на глицин и удлиняет цепь B, добавляя два аргинина. Он осаждается при pH 7,4 после инъекции, что приводит к более медленному всасыванию и более длительному действию. Эти модификации улучшают контроль диабета, адаптируя действие инсулина к потребностям пациента.

Эндоплазматический ретикулум β-клеток поджелудочной железы синтезирует препроинсулин, состоящий из сигнального пептида, цепей В и А и С-пептида. В результате расщепления сигнального пептида и образования дисульфидной связи образуется проинсулин, который затем транспортируется в аппарат Гольджи.

После этого прогормонконвертазы разрезают проинсулин, разделяя С-пептид и инсулин, содержащие дисульфид-связанные А и В цепи, хранящиеся вместе в гранулах.

Повреждение β-клетками или функциональные нарушения подавляют выработку инсулина, вызывая диабет с гипергликемией.

Терапия диабета в основном включает в себя рекомбинантный человеческий инсулин в виде обычных или нейтральных препаратов протамина Хагедорна.

Кроме того, модификация аминокислотных последовательностей или структуры инсулина создает аналоги быстрого или длительного действия.

Например, инсулин лизпро, образованный путем инверсии 28-й и 29-й аминокислот в В-цепи, обеспечивает быструю абсорбцию за счет образования мономеров.

Инсулин гларгин заменяет Asn в положении 21 на Gly и расширяет цепь B за счет добавления двух Arg. После введения он выпадает в осадок при pH 7,4, замедляя абсорбцию и продлевая действие.