25.14: Агонисты глюкагоноподобных рецепторов

Инкретины включают глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), которые стимулируют секрецию инсулина после еды. При диабете 2 типа эффективность ГИП снижается, что делает ГПП-1 жизнеспособной мишенью для лекарств. ГИП происходит от препроГИП.

ГПП-1 при внутривенном введении в высоких дозах запускает секрецию инсулина, подавляет высвобождение глюкагона, замедляет опорожнение желудка, снижает потребление пищи и восстанавливает нормальную секрецию инсулина. Однако его быстрая инактивация ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) ограничивает его терапевтическое применение. Были реализованы две стратегии для терапевтического использования ГПП-1: разработка резистентных к ДПП-4 пептидных агонистов рецептора ГПП-1 и создание низкомолекулярных ингибиторов ДПП-4. Примером первого является эксенатид (Байетта), синтетический вариант эксендина-4, который разделяет физиологические и фармакологические свойства с ГПП-1, но не метаболизируется ДПП-4, что продлевает его эффективность. Эксенатид используется отдельно или в сочетании с другими препаратами для лечения пациентов с диабетом 2 типа, которые не достигают гликемических целей.

Аналоги ГПП-1, устойчивые к ферментативному расщеплению и почечному клиренсу, такие как дулаглутид (Трулисити), лираглутид (Виктоза) и ликсисенатид (Адликсин), были разработаны для преодоления ограничений нативного пептида ГПП-1. Другой подход включает ингибиторы ДПП-4, такие как алоглиптин (Несина), линаглиптин (Траджента), саксаглиптин (Онглиза), ситаглиптин (Янувия) и вилдаглиптин (Галвус), которые продлевают действие эндогенно высвобождаемых ГПП-1 и ГИП. Терапия ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона, задерживает опорожнение желудка, подавляет кормление и заставляет пациентов с диабетом 2 типа чувствовать себя менее голодными. Точный механизм, лежащий в основе этого сниженного чувства голода, остается неясным.

Пероральный прием глюкозы запускает выработку гормонов кишечника, таких как GLP-1 и GIP, называемых инкретинами, которые стимулируют секрецию инсулина.

Как GLP, так и глюкагон происходят из препроглюкагона. Проглюкагон перерабатывается в большой пептид, включающий глюкагон или GLP-1 и GLP-2, кишечными L-клетками и специфическими нейронами заднего мозга.

Тем не менее, GLP-1 разрушается DPP-4 и эндопептидазами и выводится почками, что делает его терапевтически непригодным.

Чтобы обойти это, были разработаны метаболически стабильные аналоги GLP-1, включая дулаглутид, лираглутид и ликсисенатид.

Эти препараты помогают улучшить гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, как отдельно, так и в сочетании с другими препаратами. Кроме того, они вызывают потерю веса и вводятся ежедневно или еженедельно в форме с пролонгированным высвобождением.

Эксенатид представляет собой вариант синтетического пептида экзендина-4. Является аналогом ГПП-1, но не метаболизируется ДПП-4, продлевая его действие.

Другой подход заключается в использовании ингибиторов DPP-4, которые максимизируют терапевтическую эффективность инкретинов.