Множественная миелома (ММ) характеризуется пролиферацией злокачественных плазматических клеток в костном мозге, поражением костей и иммунодефицитом 1. Несмотря на наличие новых вариантов лечения, таких как ингибиторы протеасом (бортезомиб) и иммуномодулирующие препараты (помалидомид и леналидомид), ММ по-прежнему остается неизлечимым злокачественным новообразованием с мрачным прогнозом 2. Плохой прогноз может быть объяснен чрезвычайной гетерогенностью клонов клеток ММ, которая способствует вариабельному ответу на терапию, в частности, при длительном лечении и давлении отбора клонов ММ.
Доклинические испытания новых лекарств и их комбинаций in vitro и in vivo являются критически важным и трудоемким этапом для будущей разработки лекарств. Таким образом, необходимы полезные in-vivo модели ММ для лучшего понимания биологии заболевания и открытия новых лекарств. На самом деле, лучшими моделями ксенотрансплантации для лечения гематологических злокачественных новообразований и лечения являются мыши с иммунодефицитом, такие как мыши с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID) 4-7, мыши без ожирения с диабетом/SCID (NOD/SCID) 8,9 или мыши с нокаутом β-микроглобулина NOD/SCID 10,11.
Хотя мышиные модели человеческого ММ в некоторых аспектах могут напоминать фенотип человеческого заболевания, мыши с иммунодефицитом являются инбредными, поэтому моделируют только одну индивидуальную реакцию на лекарство, и затраты очень высоки. Из-за иммуносупрессии животные нуждаются в специальных условиях содержания, и приживление человеческого ММ у мышей требуется от 6 недель до 2 месяцев 9,12, если клетки не пересаживают непосредственно в костный мозг с использованием технически сложной процедуры с более низкими показателями выживаемости животных 7,13. В связи с этим были разработаны новые методы с использованием моделей органоидов на основе стволовых клеток 14, тканевой инженерии 15 или сложных 3D-моделей клеточных культур 16. Они будут конкурировать в ближайшем будущем с классическими экспериментами на животных для доклинических испытаний лекарств, но не могут заменить тесты на системную токсичность в живых организмах.
Ранее было продемонстрировано, что куриный эмбрион является подходящим организмом для ксенотрансплантации клеток и тканей человека из-за отсутствия адаптивного иммунного ответа до вылупления 17-19. Более того, каждый куриный эмбрион отражает индивидуальную реакцию на применяемые препараты или опухолевые клетки из-за генетического разнообразия внутри куриной популяции. Хориоаллантоисная мембрана (КАМ) является хорошо зарекомендовавшей себя системой для изучения опухолезависимого ангиогенеза 20-22. Когда солидные опухоли присаживаются в CAM, они проявляют многие характеристики рака in vivo, включая пролиферацию, инвазию, ангиогенез и метастазирование 23-27.
Основываясь на предыдущем опыте нашей группы с моделями ксенотрансплантатов CAM20,26,27, была создана модель человеческого ММ, которая сочетает в себе преимущества 3D-системы культивирования человека с моделью ex ovo развивающихся куриных эмбрионов. Эта система моделирования ММ позволяет в режиме реального времени отслеживать прогрессию роста ММ, количественно оценивать клеточную массу и проводить доклинические испытания лекарственных препаратов.