Методическая статья

Транспортные свойства ибупрофена инкапсулируется в циклодекстрин Nanosponge гидрогелей: Протон HR-MAS ЯМР-спектроскопия Исследование

9.4K просмотров

⸱

DOI:

10.3791/53769

⸱

15 августа 2016 г.

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Chemistry, Materials and Chemical Engineering "G. Natta", Politecnico di Milano, 2Università degli studi e-Campus, 3ICRM, CNR - Consiglio Nazionale delle Ricerche, 4Elettra Sincrotrone Trieste, 5Department of Chemistry, University of Torino

* These authors contributed equally

В этой статье

Краткое содержание

Режимы движения ибупрофена воплощен в бета-циклодекстрин nanosponges полимерной сети исследованы с помощью импульсного поля градиента спинового эха (PGSE) ЯМР. Синтез, очистка, загрузка лекарственного средства, осуществление последовательности импульсов ЯМР и анализа данных, чтобы выработать средний квадрат смещения препарата в несколько раз наблюдения подробно описаны.

Аннотация

Химическое сшивание бета-циклодекстрина (β-CD) с этилендиаминтетрауксусной диангидрида (ЭДТА) привело к разветвленным полимерам, указанных в качестве циклодекстрина nanosponges (CDNSEDTA). Две различные препараты описаны с 1: 4 и 1: 8 мольных соотношениях CD-ЭДТА. Соответствующие сшитые полимеры контактируют с 0,27 М водным раствором соли ибупрофена натрия (IP), что приводит к однородным, бесцветные, наполненные лекарством гидрогелей.

Системы характеризуются высокой разрешающей способностью магическим углом прядения (HR-MAS) ЯМР-спектроскопии. Импульсное поле градиента спинового эха (PGSE) ЯМР - спектроскопии для определения среднего квадрата смещения (MSD) ИС внутри полимерного геля в разное время наблюдения т д. Данные были дополнительно обработаны с целью изучения временной зависимости MSD: MSD = F (T d). Предлагаемая методика полезна для характеристики различных режимов диффузии,,в принципе, растворенное вещество может возникнуть внутри гидрогеля, а именно нормальной или аномальной диффузии. Полные протоколы, включая получение полимера и очистки от получением гидрогелей наркотиков загруженным, подготовка ЯМР образца, измерения MSD по HR-MAS ЯМР-спектроскопии и окончательной обработки данных для достижения временной зависимости MSD здесь и обсуждались , Представленные эксперименты представляют собой парадигматический случай и данные обсуждаются с точки зрения инновационного подхода к характеристике транспортных свойств инкапсулированного гостя внутри полимерной хозяина потенциального применения для доставки лекарственных средств.

Введение

Существует растущий интерес к разработке и разработке полимерных систем, способных улавливанием, с помощью нековалентных взаимодействий, малых молекул с потенциальной биохимической активностью. Такие материалы , как ожидается , найти применение в транспорте активного начала к выборочным цели и освободить от действия внешних раздражителей, таких как вариации рН, температуры и т.д. В этом контексте, гидрогели оказался универсальным и мощные материалы для наномедицины в целях контролируемого высвобождения лекарственных средств 1. Формирование полимерных гидрогелей может быть достигнуто путем соединения макромолекулярные цепи путем I) физическое, нековалентных взаимодействий, таких как водородные связи, II) ковалентной сшивки цепей, ведущих к трехмерной сети, способной набухать в присутствии водный раствор или III) сочетание двух перечисленных выше методов 2-4.

Особенно универсальный класс из трех-десяти центовnsional, набухающие в воде полимеры для инкапсулирования органических и неорганических соединений могут быть получены , исходя из натурального бета-циклодекстрина (β-CD) конденсацией с подходящими, активированными производными тетракарбоновой кислоты 5 - 8, вызвавшего циклодекстрина nanosponges (КДС). Синтез, характеристика и применение CDNs является сводным тема исследования нашей группы. Результаты за последние несколько лет »указывает на то, что CDNs показывают удивительные свойства набухания, абсорбции / включения химических веществ, а также высвобождение малых молекул лекарственного средства, с приложениями в контролируемого высвобождения фармацевтических активных ингредиентов 9 - 11 и экологической химии 12 - 14.

С учетом этих помещений, два основных вопроса , которые будут рассмотрены озабоченностью эффективную загрузку активного соединения в полимерном геле и более глубокому пониманию подвижности растворенных веществ в матрицах гель 15 . В литературе приводится как экспериментальные исследования и теории , связанные с диффузионными механизмами малых молекул в макромолекулярных сетях 16,17. Импульсное поле градиента спинового эха (PGSE) ЯМР - спектроскопия является хорошо налаженные структурный метод широко используется для изучения трансляционной диффузии малых молекул в растворителях 18 или самодиффузии чистых жидкостей. Последние события высокого разрешения магическим углом прядения (HR-MAS) технологии ЯМР позволило собрать ЯМР высокого разрешения данных подвижных молекул в гетерогенных суспензий 19, гелей и набухающих полимеров 20,21. Действительно, экспериментальная установка объединения HR-MAS ЯМР-спектроскопии и импульсной последовательности PGSE предоставляет уникальную возможность наблюдать молекул растворенного вещества в молекулярной среде хозяина. Важные данные о транспортных свойствах захваченным молекулы лекарственного средства в гелевой матрице, таким образом, может быть получено. Таким образом, высокое качество экспериментальные данные могут быть obtaiNed позволяет более рациональный дизайн наноструктурированных систем гость-хозяин.

В настоящей работе мы описываем подробные протоколы для следующих этапов: I) синтеза и очистки двух различных формулированию CDNs , сшитой с ЭДТА полимерами (рисунок 1), называют CDNSEDTA, и характеризуется различными CD / сшивани моляра соотношение: 1: 4 (CDNSEDTA 1: 4) и 1: 8 (CDNSEDTA 1: 8); б) подготовка гидрогелей наркотиков загруженным для обоих CDNSEDTA 1: 4 и CDNSEDTA 1: 8. На этом этапе мы использовали, в качестве молекулы лекарственного средства, модель популярного нестероидного противовоспалительного ибупрофен натриевой соли (IP); III) тщательное исследование транспортных свойств IP в пределах CDNSEDTA гидрогели с помощью PGSE-HRMAS ЯМР-спектроскопии. Метод, который мы предлагаем здесь, основан на измерении среднеквадратичного смещения (MSD) инкапсулированного лекарственного средства в гидрогеле с последующим анализом временной зависимости МСД.

Мы жиш, чтобы подчеркнуть, что Описанная выше методология - которая ориентирована на временной зависимости МДС препарата в матрице - обеспечивает более широкий спектр информации по сравнению с консолидированной методологии, основанной на определении единственного коэффициента диффузии препарата. Недавно мы показали , 21 что этот подход позволил для дискриминации нормальных и аномальных режимов диффузии , испытываемых IP заключенной в CDNs гидрогели.

Таким образом, мы считаем, что описание шаг за шагом полимерного синтеза / очистки, формирования гидрогелей наркотиков загруженным, HR-MAS ЯМР характеристика и обработки данных данных MDS, представляет собой мощный инструментарий для ученых, заинтересованных в характеризующая наноструктурированных систем для удержание и освобождение малых молекул.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

1. Синтез CDNSEDTA полимеров

  1. Сухие β-циклодекстрин (β-CD), в сушильном шкафу при 80 ° С в течение 4 часов перед использованием. Сухие 500 мл диметилсульфоксида (ДМСО) и 100 мл триэтиламина (Et 3 N) над молекулярных сит (4 Å) в течение 24 часов , прежде чем использовать их в протоколе.
  2. Ввести 25 мл ДМСО в 50 мл одну горловую круглодонную колбу. При перемешивании магнитной мешалкой, добавляют 5.675 г бета-CD (5 ммоль). Для того, чтобы уменьшить образование комков, добавить порошок β-CD небольшими порциями к ДМСО.
  3. Примерно через 30 мин, добавляют 6 мл Et 3 N в гомогенном растворе с использованием 10 - мл градуированную пипетку. Хранить смесь при перемешивании в течение 15 мин при комнатной температуре. Вонзите колбу в водяную баню при комнатной температуре.
    Примечание: Реакция между -ЦД и ЭДТА является экзотермической. Таким образом, погружая колбу в водяную баню способствует теплообмену избегая перегрева реакционной смеси.
  4. Добавить 5.124 г (20 ммоль, получение CDNSEDTВ соотношении 1: 4) или 10,248 г (40 ммоль, приготовление CDNSEDTA 1: 8) ЭДТА-диангидрида при интенсивном перемешивании.
  5. После 3 ч, удалить твердый материал (CDNSEDTA 1: 4 или CDNSEDTA 1: 8) из колбы с помощью шпателя и раздавить его грубо с помощью ступки и пестика.
  6. Промывать твердый материал на фильтровальную бумагу с ацетоном при комнатной температуре (100 мл × 5 раз), с HCl 0,1 М (200 мл × 5 раз) и деионизированной водой (200 мл х 3 раза).
  7. И, наконец, сухой весь твердый материал на воздухе при комнатной температуре в течение 48 ч, раздавить его мелко в ступке с пестиком и затем сохранить его в вакууме (<15 мбар) в течение 2 ч при 45 ° С.

figure-protocol-1
Рисунок 1:. Схематическое изображение CDNSEDTA полимеров Схематическое синтетический путь. Слева: молекулярная структура мономера бета-циклодекстрина (β-CD) и сшивающего агента ЭДТА-диангидрида. На стрелке общие условия реакции. Правильно:. Эскиз сшитого полимера Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.

2. HR-MAS ЯМР Измерения

  1. HR-MAS ЯМР Подготовка образцов
    1. Приготовьте раствор 0,27 М ибупрофена натриевой соли (IP) в дейтерированном воды (99,8%).
    2. Добавить 20 мг CDNSEDTA 1: 4 и 2 мг безводного карбоната натрия (Na 2 CO 3) , к 150 мкл раствора , приготовленного в пункте 2.1.1) в стеклянную пробирку 2 мл. Смешать содержимое флакона с небольшим шпателем, чтобы гомогенизировать ее. Подождите 2 ч перед использованием гель, образованный с помощью этой процедуры. Повторите эту точку для CDNSEDTA 1: 8 полимера.
    3. Вставьте гель в 5 мм ЯМР ротора, пригодного для экспериментов HR-MAS ЯМР с помощью небольшого шпателя. Общее количество геля использовать, зависит от внутреннего объема ротора (12 мкл рекомендуется).
  2. HR-MAS ЯМР 1 H Эксперименты
    1. Установите следующие инструментальные параметры: скорость вращения ротора прядильного 4 кГц на блоке управления пневматической MAS, температуры образца при 305 K в блоке переменной температуры.
    2. Приобретать 1 H HR-MAS ЯМР спектры ибупрофена в CDNSEDTA (1: 4) и CDNSEDTA (1: 8) полимерные системы с использованием обычной последовательности один импульс на протонного резонанса.
      1. Создание нового набора данных. Нажмите на вкладку "AcquPars". Выберите PULPROG: ZG.
      2. Выберите число сканирований (NS = 4) и время задержки между ними (D1 = 5 сек) .С спектральной ширины (SW = 8 частей на миллион), во временной области (TD = 16К) и усиление приемника (RG = 32 ).
      3. Введите "ZG" на консоли и будет свободной индукции (FID) на экране. Для обработки данных нажмите на вкладку "ProcPars". Установите спектральный размер (SI = 32К), экспоненциальную функцию окна умножения (WDW = EM) и уширение линии (LB = 1).Тип "фут", чтобы выполнить преобразование Фурье. Фазу спектра с помощью вкладки фазы на экране. Получить высокое разрешение хорошо разрешенный спектр.

figure-protocol-2
Рисунок 2: биполярный импульс пары Продольная Вихретоковый Задержка (BPPLED) Последовательность импульсов Схематическое изображение последовательности импульсов , используемых для выполнения экспериментов PFGSE.. Фаза цикла для 90 ° импульсами: Р1: (0) 16, Р2: (0022) 4, Р3: (0) 4 (2) 4 (1) 4 (3) 4, П4: (0202 2020 1313 3131 ), Р5: (0) 4 (2) 4 (1) 4 (3) 4. 180 ° импульсы + X. (модифицировано из ref.18) Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.

  1. HR-MAS 1 H ЯМР PGSE Эксперименты
    Примечание: Эксперименты PGSE выполняются с использованием импульсной последовательности BPPLED 18 сообщается на рисунке 2. Это псевдо двумерный эксперимент с градиентом рампы линейно возрастает от 2% до 100% в косвенном измерении. Интенсивность сигнала ослабляется в зависимости от времени диффузии А и импульса градиента б. Оптимизация этих параметров требуется перед запуском должным образом на PGSE эксперимент. Оптимизация осуществляется путем запуска нескольких 1D измерений, в которых Δ поддерживается постоянным, в то время как δ изменяется.
    1. Параметры оптимизации
      1. Создать новый набор данных - номер эксперимента 1. Нажмите на вкладку "AcquPars". Выберите PULPROG: ledbpgp2s1d последовательность импульсов 1D для оптимизации диффузии.
      2. Выберите число сканирований (NS = 16) и временную задержку между ними (D1 = 10 сек). Установите спектральную ширину (SW = 8 частей на миллион), тон во временной области (TD = 16К) и усиление приемника (RG = 32).
      3. Положим А (D20 в последовательности), равной постоянному значению и б (P30) до значения пробной. Начальное значение А = 50 мсек, d = 3 мс (максимальное допустимое значение для приборов с высоким разрешением).
      4. Считайте значение спектральной частоты (SFO1) от 1 H эксперимента и теперь использовать это значение. Установите силу градиента GPZ6 до 2%. Повторите шаг 2.2.2.3. Используйте этот спектр в качестве ссылки для оптимизации.
      5. В том же наборе данных создать эксперимент № 2. Необходимо соблюдать все экспериментальные параметры. Увеличение силы градиента GPZ6 до 95%. Повторите шаг 2.2.2.3. Сравните этот спектр с эталонным спектром, используя пиктограмму двойного дисплея и наблюдать за изменением интенсивности сигнала.
        Примечание: Хорошо ослабленный спектр должен иметь около 5% интенсивности остаточного сигнала по сравнению с эталонным спектром. Если интенсивность сигнала теряется, уменьшить значение δ и рестерпкий раздел 2.3.1 процедуру с точки 2.3.1.3, пока правильное значение для б не найдено.
      6. Повторите процедуру оптимизации параметров в разделе 2.3.1 для всех пяти Δ значений.
        Примечание: Выберите пять значение А = 50, 80, 110, 140 и 170 мс и оптимизировали соответствующий б до 3, 2,7, 2,4, 2,1, 1,8 мс (для IP в CDNSEDTA 1: 8) и к б до 2,7, 2,4 , 2, 1,7, 1,4 (для IP в в CDNSEDTA 1: 4).
    2. Приобретение 2D Diffusion Набор данных
      1. В тот же набор данных создать эксперимент номер 3, все экспериментальные параметры 1D будут загружены. Введите "EDA". Выберите PULPROG: ledbpgp2s импульсную последовательность 2D и изменить parmode 2D.
      2. Установите FnMODE = QF. Установите домен TD времени в размерности F2 равно 32, то число шагов градиента. Все остальные параметры установлены правильно. Введите "DOSY" и градиент рампы будет сгенерирован и хранится в файле. улискусство и конечные значения рампы (2 - 95) приведены в качестве входных параметров. Приобретение в настоящее время началось.
  2. Обработка данных
    1. Введите "XF2", чтобы выполнить преобразование Фурье в размерности F2. Введите "ABS2" для выполнения коррекции базовой линии в размерности F2. Тип "setdiffparm" вспомнить экспериментальные параметры (A, δ, и градиент списка) для следующего этапа обработки.
    2. Нажмите кнопку "модуль релаксации T1 / T2" во вкладке анализа и определить пики быть установлены с использованием первого спектра 2D эксперимента. Определить пиковые диапазоны и выполнить фитинга. Интенсивность сигнала на каждом прикладной ступенчатого градиента получены.
      ПРИМЕЧАНИЕ: интенсивность сигнала I (Q, T d), для каждого значения А, зависит от экспериментальных переменных: применяется импульсный подал градиент (г), временной переменной (δ), magnetogyric отношение (γ) Q = (γgδ) в соответствии с FOУравнение llowing:
      figure-protocol-3
      с молекулярной MSD = Z 2.
    3. Экспорт интенсивности сигналов в электронную таблицу и выполнить линейную аппроксимацию данных , чтобы получить значение Z 2 для каждого наблюдаемого времени диффузии т д.
      Примечание: Величина МСД связана с временем наблюдения т д по формуле: figure-protocol-4
    4. Выполните логарифмическом график Z 2 по сравнению с т д для каждого экспериментального значения т д. Значение показателя α представляет собой наклон линейной регрессии. Более исчерпывающий обсуждение физических аспектов уравнений, изложенной выше, можно найти в ссылке. 21 и в ссылках в нем.
      Примечание: В зависимости от значения показателя степени а, режим диффузии определяется следующим образом: I) изотропной неограниченной диффузии при а = 1, б) аномальная subdiffusivе режим при 0 <α <1, III) аномального superdiffusive режима при а> 1.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

Мы впервые применили эту методику к молекуле IP-лекарственное средство, растворенное в водном растворе с целью проверки жизнеспособности этого подхода. Полное описание репрезентативных результатов можно найти в ссылке. 21. Скорее всего , мы остановимся здесь на методологические аспекты и орехи-и-болты подхода к анализу сбора и обработки данных. На рисунке 3 показано, на полу-логарифмической шкале, нормированная экспериментальный сигнал затухает I (Q, T d) / I ...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

Мы представляем экспериментальную методику для определения диффузионного режима малой молекулы лекарственного средства, инкапсулированного внутри двух типичных составов CDNSEDTA гидрогели. HR-MAS PGSE ЯМР позволяет определить среднего квадрата смещения малых молекул в определенный момент времени диффузии (в диапазоне от нескольких миллисекунд до секунды), а затем мониторинга расстояния в микронных масштабах. В диапазоне (с 50 - 170 мс) наблюдается только один тип движения для каждой исследуемой системы. Следует подчеркн...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

Авторам нечего раскрывать.

Благодарности

Авторы выражают благодарность за финансирование PRIN 2010-2011 NANOMED prot. 2010 FPTBSH и PRIN 2010-2011 PROxy prot. 2010PFLRJR_005.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
HR-MAS зондBRUKERN/AЗонд для измерений ЯМР на полутвердых образцах
ЯМР-спектрометрBRUKERDRX 500FT ЯМР-спектрометр для жидкости и полусоленого состояния
&бета;-циклодекстрина (β-CD)Альфа-АэсарJ63161Реагент
этилендиаминтетриксик (ЭДТА) диангидридСигма-Олдрич332046Реагент
Диметилсульфоксид (ДМСО)Альфа-АэсарD0798Растворитель
ТриэтиламинСигма-Олдрич471283Основание (реагент)
Ибупрофен (IP) соли садияСигма-ОлдричI1892Противовоспалительный препарат
Excel 2010MicrosoftN/ASpeadsheet для анализа данных
Origin 8 SR0OriginLab Co.СпедЛист для анализа данных

Ссылки

  1. Sharpe, L. A., Daily, A. M., Horava, S. D., Peppas, N. A. Therapeutic applications of hydrogels in oral drug delivery. Expert Opin. Drug Deliv. 11, 901-915 (2014).
  2. Hennik, W. E., van Nostrum, C. F. Novel crosslinking methods to design hydrogels. Adv. Drug Deliv. Rev. 54, 13-36 (2002).
  3. Yu, L., Ding, J. D. Injectable hydrogels as unique biomedical materials. Chem. Soc. Rev. 37, 1473-1481 (2008).
  4. Ma, M., Kuang, Y., Gao, Y., Zhang, Y., Gao, P., Xu, B. Aromatic-Aromatic Interactions Induce the Self-Assembly of Pentapeptidic Derivatives in Water To Form Nanofibers and Supramolecular Hydrogels. J. Am. Chem. Soc. 132, 2719-2728 (2010).
  5. Trotta, F., Tumiatti, W. Patent WO. , 03/085002 (2003).
  6. Trotta, F., Tumiatti, W., Cavalli, R., Zerbinati, O., Roggero, C. M., Vallero, R. Ultrasound-assisted synthesis of cyclodextrinbased nanosponges. Patent WO. , 06/002814 (2006).
  7. Trotta, F., Cavalli, R. Characterization and applications of new hyper-cross-linked cyclodextrins. Compos. Interface. 16, 39-48 (2009).
  8. Cavalli, R., Trotta, F., Tumiatti, W. Cyclodextrin-based nanosponges for drug delivery. J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 56, 209-213 (2006).
  9. Trotta, F., et al. Cyclodextrin-based nanosponges as a vehicle for antitumoral drugs. Patent WO. , 09/003656 (2009).
  10. Vyas, A., Shailendra, S., Swarnlata, S. Cyclodextrin based novel drug delivery systems. J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 62, 23-42 (2008).
  11. Swaminathan, S., Vavia, P. R., Trotta, F., Torne, S. Formulation of beta-cyclodextrin based nanosponges of itraconazole. J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 57, 89-94 (2007).
  12. Mamba, B. B., Krause, R. W., Malefetse, T. J., Gericke, G., Sithole, S. P. Cyclodextrin nanosponges in the removal of organic matter to produce water for power generation. Water SA. 34, 657-660 (2008).
  13. Mamba, B. B., Krause, R. W., Malefetse, T. J., Nxumalo, E. N. Monofunctionalized cyclodextrin polymers for the removal of organic pollutants from water. Environ.Chem. Lett. 5, 79-84 (2007).
  14. Mhlanga, S. D., Mamba, B. B., Krause, R. W., Malefetse, T. J. Removal of organic contaminants from water using nanosponge cyclodextrin polyurethanes. J. Chem. Technol. Biot. 82, 382-388 (2007).
  15. Lehmann, S., Seiffert, S., Richtering, W. Spatially Resolved Tracer Diffusion in Complex Responsive Hydrogels. J. Am. Chem. Soc. 134, 15963-15969 (2012).
  16. Ferrer, G. G., Pradas, M. M., Ribelles, J. L. G., Colomer, F. R., Castilla-Cortazar, I., Vidaurre, A. Influence of the nature of the porous confining network on the sorption, diffusion and mechanical properties of hydrogel IPNs. Eur. Polym. J. 46, 774-782 (2010).
  17. Santoro, M., Marchetti, P., Rossi, F., Perale, G., Castiglione, F., Mele, A., Masi, M. Smart approach to evaluate drug diffusivity in injectable agar-carbomer hydrogels for drug delivery. J. Phys. Chem B. 115, 2503-2510 (2011).
  18. Johnson, C. S. Diffusion ordered nuclear magnetic resonance spectroscopy: principles and applications. Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectroscopy. 34, 203-256 (1999).
  19. Viel, S., Ziarelli, F., Caldarelli, S. Enhanced diffusion-edited NMR spectroscopy of mixtures using chromatographic stationary phases. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 100, 9696-9698 (2003).
  20. Alam, T. M., Hibbs, R. M. Characterization of heterogeneous solvent diffusion environments in anion exchange membranes. Macromolecules. 47, 1073-1084 (2014).
  21. Ferro, M., Castiglione, F., Punta, C., Melone, L., Panzeri, W., Rossi, B., Trotta, F., Mele, A. Anomalous diffusion of Ibuprofen in cyclodextrin nanosponges hydrogels: an HR-MAS NMR study. Beilstein J. Org. Chem. 10, 2715-2723 (2014).
  22. Wolf, G., Kleinpeter, E. Pulsed Field Gradient NMR Study of Anomalous Diffusion in a Lecithin-Based Microemulsion. Langmuir. 21, 6742-6752 (2005).
  23. Rossi, F., Castiglione, F., Ferro, M., Marchini, P., Mauri, E., Moioli, M., Mele, A., Masi, M. Drug-Polymer interactions in hydrogel-based drug-delivery systems: an experimental and theoretical study. Chem. Phys. Chem. , (2015).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE

Запросить разрешение

Теги

Похожие статьи