Методическая статья

Приложения и методология техники ЯМР домена времени неразрушающего 19F для измерения содержания в фторсодержащих препаратов

DOI:

10.3791/55850

⸱

22 августа 2017 г.

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Attribute Sciences, Amgen, Inc., 2Small Molecule Pharmaceutical Sciences, Genentech, Inc., 3NMR Service + Consulting, 4Mestrelab Research

В этой статье

Краткое содержание

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Здесь представлен простой и неразрушающий метод, который измеряет среднее содержание лекарственных веществ в сформулировал препаратов, содержащих фтор, используя поле низкой фтора-19 (19F) время домен (TD) ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Этот метод может применяться для разработки и производства наркотиков в фармацевтической промышленности.

Аннотация

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Здесь мы описываем протокол, разработанный нашей группы, которая использует низкий поле фтора-19 (19F) время домен (TD) ядерного магнитного резонанса (ЯМР) для измерения среднее содержание фторсодержащих препаратов в их продукт разработанных лекарственных форм: таблетки или капсулы. Этот метод является для фторсодержащих препаратов, потому что он обнаруживает только содержание фтора, избегая интерференции наполнителей, что отсутствие фтора. Преимущества измерения активное содержимое фторсодержащих препаратов с помощью низкой поле 19F TD-ЯМР против высоких поле 19F твердотельного ЯМР (СС) являются простота метода; низкая стоимость; и неразрушающего характер техники, со всеми образцами для восстановления в нетронутыми формах (например, порошков, таблеток и капсул), что делает этот метод доступным для любой лаборатории.

Мы протестировали метод с тремя фторированные наркотиков продуктов, доступных на рынке - cinacalcet, лансопразол и ципрофлоксацин - с от 15 до 500 мг дозы. Результаты анализов, измеряется температура поле 19F TD-ЯМР, поддерживаемые сообщил лейбл претензий для содержимого средняя наркотиков.

Основываясь на простоту и воспроизводимость анализа, мы представляем эту методологию, осуществляются в любой лаборатории, включая заводы, как процесс аналитических технологий (PAT) инструмент в фармацевтической промышленности.

Введение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

В фармацевтической промышленности содержание лекарственных веществ в их подразделения из лекарственных форм (например, таблеток и капсул) должен быть в пределах диапазона на этикетке претензии встретиться контроля качества и эффективности руководящих принципов. Высокая производительность жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) является обычных аналитический метод, используемый для измерять содержание единообразия наркотиков в их разработанных форм. Однако метод является длительным и разрушительной, требующие роспуска препарата в его сформулировал форму, используя соответствующие растворители до анализа. Даже с автоматизации процесс может занять 1-3 ч за образец, в зависимости от развития соответствующего аналитического метода1,2,3. В дополнение к ВЭЖХ возле ИК-области спектра (NIR) был использован для той же цели и как средство PAT, с оговоркой, требующих chemometric анализ данных, делая ее осуществления длительных и более сложные4. Обе методики являются разрушительными, сформулировал препаратом, после анализа.

В этой рукописи, опишем пошаговое протокол методологии, ранее опубликованные в нашей группе5 для измерения среднее содержание фторсодержащих препаратов в их лекарственные формы (например, таблеток и капсул) с помощью низкой поле 19F ЯМР. С годами доля фторсодержащих препаратов на рынке, утвержденных во всем мире регулирующими учреждениями как разработанных лекарственных увеличилось с 2% в 1970 году до 25% в 20136. Поэтому мы считаем, что существует спрос для разработки простой, но более конкретные метод, чем в настоящее время доступные методы контроля качества содержания фторсодержащих препаратов в их разработанных форм.

Препараты, содержащие фтор-19 (19F) в их структурах имеют преимущество быть легко обнаружены 19F ЯМР из-за своей чувствительности изобилия и 83% 100% по сравнению с протонами7. Прямое измерение 1H TD-ЯМР не является полезным, поскольку наполнителей и API протонов, и общая Протон сигнал приходит от всех компонентов препарата продукта, что делает нецелесообразным для измерения содержания API в лекарственных средств с использованием 1 H TD-ЯМР. Таким образом измерения содержания наркотиков фторсодержащих лекарственных средств с использованием 19F TD-ЯМР имеет преимущество никакого вмешательства с наполнителями из-за отсутствия фтора. Для демонстрации нашей методологии измерения средняя наркотиков содержание фторсодержащих препаратов, мы выбрали три коммерчески сформулировал препаратов, содержащих фтора в разные дозы диапазонах. Рисунок 1 изображает структур наркотиков, выбран, где две из них - cinacalcet HCl8 и лансопразол9-есть trifluoromethyl (CF3) группа в их структурах, с дозы от 15 до 90 мг и третий один - ципрофлоксацин HCl моногидрата10 - содержит один атом фтора, придает ароматическое кольцо, с 500 мг.

Здесь мы демонстрируем методологии, мы разработали5 чтобы quantitate средняя наркотиков содержание фторсодержащих препаратов с помощью инструмента TD-ЯМР benchtop низкий поле (23,4 МГц для 1H и 22,0 МГц для 19F). Мы также сравнить два пакетов программного обеспечения (программное обеспечение калибровки Ри и Mnova), которые могут использоваться для сообщения о результатах.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

внимание: перед использованием любых химических веществ проконсультируйтесь все листы данных соответствующих безопасности материалов (MSDS). Лекарственных веществ в целом являются токсичными и должны быть обработаны с соответствующие средства индивидуальной защиты (СИЗ; например, перчатки, защитные очки, лаборатории пальто, полнометражные штаны и закрыты носок обуви), с особой осторожностью при взвешивании порошковых материалов. Рекомендуется использовать баланс в капюшон с хороший воздушный поток для сведения к минимуму порошок из твердых материалов, распространение из непосредственной близости баланс.

Примечание: программное обеспечение инструкции являются специфическими для калибровки RINMR, RI и Mnova. Для других поставщиков инструментов TD-ЯМР и пакетов программного обеспечения, будет меняться инструкции.

1. Подготовка образцов, до 19 F TD-NMR измерений

  1. весят образцы для калибровки (вещество порошка препарата или активных фармацевтических ингредиентов (API)) в соответствующие трубы ЯМР (2,5-, 3-, 5-, 10-, 18- и 25-мм трубы OD ЯМР) до линии маркировки (Высота катушки для ЯМР зонд), или примерно 30 мм в высоту. Обратите внимание, что высота может зависеть от зонда.
    Примечание: Cinacalcet HCl является примером API для использования для калибровки для определения содержания препарата в коммерческих таблетки cinacalcet. Вес будет зависеть плотность порошка. В случае cinacalcet HCl, веса API являются около 7,2, 3.5, 1.0, 0,3, 0.1 и 0,07 г, при заполнении Высота катушки для 25-, 18-, 10-, 5-, 3- и 2,5 мм пробирки для NMR, соответственно.
  2. Весят образцы продукции сформулировал препарата (таблетки или капсулы) в соответствующие пробирки для NMR до линии маркировки (Высота катушки для ЯМР зонд), или примерно 30 мм в высоту, как указано выше.
    Примечание: 25 - или 18-мм трубы подходят для большого размера таблетки/капсулы или при наличии достаточно сформулировал препарат. Для меньших таблетки/капсула или когда не хватает сформулировал препарат доступен, но отношение сигнал шум по-прежнему может быть достаточно для измерения используйте 10-мм трубок. Измерить таблетки непосредственно, или раздавить при желании. Без наблюдения различий в их измерения наблюдается здесь, как уже упоминалось в ходе обсуждения.
    1. При подготовке коммерческих таблетки cinacalcet, весят около 15 мг 90 таблеток в трубке ЯМР 25-мм (около 9,2 г), пятьдесят таблетки 30 мг в трубке ЯМР 25-мм (около 9,6 g), двадцать два 30-мг таблетки в NMR 18-мм труба (около 4.2 g) и двадцать три 60 мг таблетки в трубке ЯМР 25-мм (около 8,8 g).

2. Подготовка ЯМР инструмент для измерения

  1. тюнинг ЯМР Инструмент 19 F
    1. снести все измерения при температуре постоянного магнита в ЯМР инструмент. Здесь используйте; 40 ° C нет контроля температуры доступен для 26-мм 19 F ЯМР зонд использовали здесь. Выполнять все измерения на частоте 22.0 МГц для 19 F с помощью ЯМР инструмент 23-МГц (для 1 H).
    2. Место тефлоновой стандартный образец внутри трубки ЯМР 25 или 26 мм и поместите его в зонд внутри магнита. Разрешить для уравновешивания около 5-10 мин и настраивать инструмент 19 F. Select " Auto O1 " под " команды " меню в RINMR программного обеспечения. Повторите измерение по крайней мере 3 раза и принимать значение последнего параметра O 1 (смещение частоты).
  2. Калибровка пульс 90 градусов F 19
    1. калибровки пульс 90 градусов для F-19 с стандартного образца тефлон, с использованием стандартной автоматической калибровки последовательности, имеющиеся в документе. Выберите " Auto P90 " под " команды " меню в программном обеспечении RINMR.
      Примечание: Как правило, пульс 90 градусов не нужно быть измерена часто, если инструмент не выполняет или зонд не был использован для некоторое время. 90-градусный значение, полученное для тефлона с 26-мм 19 F ЯМР зонд использовали здесь был 7,05 µs.

3. Измерение T 1 или продольной время релаксации для стандартных образцов чистой API

  1. для лучшего соотношения сигнал шум, поместите образец API, подготовленных в трубке ЯМР 25-мм внутри F-19 зонд, установлен в магнит и пусть это сбалансировать для по крайней мере 10 мин
  2. Измерить время релаксации T 1, следуя инструкциям руководства инструмент, для каждой выборки API, используя стандартный эксперимент для инверсии восстановление программного обеспечения RINMR.
    Примечание: Рекомендуется экспериментальные параметры являются 16 сканов, собранные с время нахождения 0,1 МКС; 8 данные точек; Пульс 90 градусов, как упоминалось выше; и Мертвое время 10 мкс для зонда 26-мм F-19. Массив задержек от 100 мкс до 8 s (например, 100 МКС, 500 МКС, 10 мс, 100 мс, 300 мс, 700 МС, 1 сек, 2 s, 5 s и 8 s) для препаратов с CF 3 и задержки от 100 мкс до 20 s (например 100 МКС, 500 МКС, 1 мс, 100 мс, 500 мс, 1 сек, 5 сек, 10 s, 15 s и 20 s) Рекомендуемые препараты с одной группой фтора, придает ароматическое кольцо.
    1. В RINMR программное обеспечение, загрузки " invrec.exe " импульсные последовательности, выбрав " загрузить " под " последовательность " и нажав " открыть. " проверить основные параметры имеют правильные значения, нажав " A " или выбрав " Приобретение " под " параметры " меню.
    2. Выберите " сценариев " под " инструменты " меню; окно хлопнет. Выберите " T1.ris " вкладке и нажмите на зеленую стрелку; окно хлопнет. Выберите файл списка задержки с соответствующей задержки или создать список после нажатия кнопки " открыть. " после задержки список является удовлетворительным, нажмите " ОК. "
      Примечание: окна будет отображать запрос для создания файла для всех спектров, которые будут собраны в чтобы вычислить значение T 1. Местонахождение и имена файлов и папок, до пользователя.
    3. Нажмите на " сохранить " для инструмента для начала приобретения данных и автоматически сохранять файлы для задержки в выбранной папке.
      Примечание: Программное обеспечение RIMNR создаст кривых релаксации T 1 и рассчитать время релаксации T 1 для каждого случая. Окно хлопнет с кривой релаксации T 1 и константа времени или значение T 1 . Здесь значение T1 для cinacalcet HCl был 2.4 s.

4. Измерения-калибровочных образцов с чистого API

  1. измерения API образцы для построения калибровочной кривой
    1. место, один образец калибровки в магнит для конкретного API. Сбалансировать образцы как минимум 5 минут для мелких труб и 10 мин для больших труб.
    2. Получить спад свободной индукции (FID) или твердых (90 x-90y FID) эксперимент с соответствующими параметрами инструкций в руководстве инструмент. В RINMR программное обеспечение, загрузить " solid.exe " (или " fid.exe ") импульсные последовательности, выбрав " загрузить " под " последовательность " и нажав " открыть. "
      Примечание: рекомендуется эксперимент является ТВЕРДОЙ для твердых материалов, которые быстро расслабляющий с коротким T 2 s (поперечные время релаксации). Рекомендуемые параметры экспериментальной являются 128 проверки собранных с 0,1 мкс продолжительность, 1,024 данных точек, пульс 90 градусов (7,05 МКС в данном случае, классася с помощью тефлоновой) и Мертвое время 10 мкс для зонда 26-мм 19 F. Рециркулировать задержка 7,5 s для препаратов с группой 3 CF и 20 s наркотики в группе F, придает ароматный (из-за больше времена релаксации T 1) были использованы для случаев, представленных здесь, на основе их T 1 измерения.
    3. Измерить все образцы, подготовленных для каждого API после того, как они являются достижение равновесного уровня температуры магнитом для 5-10 мин для создания калибровочных кривых каждого образца API. Сохранить данные в папке, давая уникальное имя для каждого экспериментальный запуск.
    4. Вычислить процент веса образцов, основанный на количестве в каждой тюбике и учитывая чистоты образца API в большой трубе.

5. Измерение лекарственного образцы как таблетки

  1. место, уже подготовленных сформулировал продукт образцов наркотиков (таблетки или капсулы) в магнит для измерения их одно одновременно. Сбалансировать образца для 5 минут для малых пробирки для NMR или 10 мин для образцов в больших пробирки для NMR.
  2. Приобрести же NMR эксперимент (т.е., твердые) на тех же условиях, что касается калиброванных образцы для каждого конкретного API.

6. Поколение калибровочных кривых с чистой примеры API и добавление данных из образцов продукции наркотиков как таблетки в калибровочных кривых

  1. в этих случаях, выберите регионе твердого эксперимент от 5 до 300 точек для создания калибровочных кривых. Данные могут быть проанализированы тремя различными способами, как указано ниже.
    2. РИ калибровки программного обеспечения с открытым
  2. . Вспомните все твердые данные, нажав на символ клип откроет FID или твердых файлы от конкретного API. Для всех образцов, измеряется, введите процент веса под “ конц ” столбец и веса под “ масса ” столбец. Выберите соответствующий регион (5-300 очков) с помощью метода средняя для построения калибровочной кривой (Откройте значок “ ЯМР отображения данных ” для выбора диапазона точек для расчета). Сохранить Калибровочная кривая.
    Примечание: В колонке Cal обеспечит процент препарата в образцах, измеренного.
  3. В Ри калибровки программное обеспечение с одного выбранного региона (5-300 очков), используйте метод подходит для построения калибровочной кривой. Сохраните калибровочной кривой. Следуйте тем же инструкциям, что и в шаге 4.2.2.
  4. Открытое программное обеспечение (например, Mnova). Перетащите все твердые данные из конкретного API и введите процент веса стандартных образцов; Ручные инструкции можно найти, нажав “ контента ” под “ помощь ” меню. В “ дополнительно ” меню, выберите “ время домен ” и затем “ Quantitation; ” окно хлопнет. Нажмите на синий знак плюс, чтобы выбрать область, интеграции. Интегрировать соответствующий регион (5-300 очков) с использованием режима величины для построения калибровочной кривой.
  5. Сохранить калибровочной кривой. В таблице, введите процент наркотиков на сэмпл только для стандартов под “ концентрация (x) ” столбец и весов для всех образцов под “ массы (m) ” столбец; калибровочных образцов должен быть красным (флажок установлен). Убедитесь, что “ функция сигнала ” является “ y = с/м ” (для нормализации сигнала/массы).
  6. На повторяемость и воспроизводимость, измерить каждый образец 3 раза в разные дни и построение калибровочной кривой в обоих пакетов программного обеспечения. Сохранить калибровочной кривой файлы.

7. Расчет фторированные API препарата вес в сформулированных наркотиков продукта с помощью калибровочные кривые

  1. Расчет веса процент и Средняя дозировка сумма за таблетка/капсула фторсодержащих API наркотиков в сформулировал наркотиков продукт
    1. использования файла для калибровочной кривой из программное обеспечение для калибровки Ри и средний метод. Прочитать данные ЯМР из измеренных таблетки (или капсулы) и введите их веса, чтобы определить процент веса фторированные API сформулировал таблетки или капсулы из Калибровочная кривая.
      Примечание: “ Cal ” столбец будет предоставлять процент препарата в измеряемых проб (калибровка и коммерческих таблетки или неизвестных). Обратите внимание, что параметр O1 должно быть то же самое для калибровочных образцов и таблетки или капсулы для калибровки ри.
    2. Использовать файл для калибровочной кривой от Ри калибровки программного обеспечения с подходящего метода. Читать данные ЯМР от таблетки (или капсулы) измеряется и ввести их веса, чтобы определить процент веса фторированные API в сформулированные таблетки или капсулы из калибровочной кривой. Следуйте тем же инструкциям, что и в шаге 5.2.1. Обратите внимание, что параметр O 1 должно быть то же самое для калибровочных образцов и таблетки или капсулы для калибровки ри.
    3. Использовать файл Mnova и перетащите полученные данные ЯМР для сформулировал API (или измерить их все в тот же день). Следуйте инструкциям в шаге 4.2.4. Введите веса, чтобы определить процент веса фторированные API сформулировал таблетки или капсулы из Калибровочная кривая.
      Примечание: В таблице, калибровочных образцов будет в красном (флажок установлен) и неизвестного или коммерческих таблетки/капсулы в голубой (флажок снят). “ Концентрация (x) ” столбец будет показывать вычисленные значения для коммерческих таблетки неизвестных образцов синего цвета на основе значений калибровочных образцов в красном. Обратите внимание, что программное обеспечение не требует использования одного параметра O1 вычислить процент веса.
    4. Рассчитать количество фторсодержащих препарата на таблетки или капсулы как среднее значение из уравнения ниже (D = доза API в мг, ЯМР W = процент веса API, полученные из калибровочной кривой, w = общий вес сформулировал продукт от веса сформулировал наркотиков, исходя из измеренной таблетки или капсулы и N = количество сформулировал таблеток или капсул, используемые для измерения) и сравнить значения, рассчитанные на основе программного обеспечения калибровочные кривые:
      figure-protocol-1

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Мы протестировали низким поле 19F TD-ЯМР с трех коммерческих лекарственных средств (cinacalcet, лансопразол и ципрофлоксацин) для измерения содержания средняя наркотиков фторсодержащих лекарственных препаратов. Рисунок 1 показывает структуры протестированных препаратов, показано расположение атомов фтора.

Мы проверили несколько партий и лекарственные формы (т.е., 30, 60 и 90 мг) ...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Как больше фторсодержащих препаратов становятся доступны на рынке, мы разработали конкретные и простой методологии для измерения содержания средняя наркотиков фторсодержащих лекарственных средств с помощью низкой поле 19F TD-ЯМР5. Мы протестировали этот метод на трех коммерческих препаратов: таблетки, содержащие cinacalcet HCl, капсулы, содержащие лансопразол и таблетки, содержащие HCl моногидрата ципрофлоксацин. Преимуществами этого метода являются его специфику из-за отсутствие фтора ...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Авторы не имеют ничего сообщать.

Благодарности

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Эта рукопись основан на ранее опубликованные статьи5. Перепечатано из5, авторского права к 2015 году, с разрешения от John Wiley и сыновья.

Мы благодарны нашего управления, доктор Джанет Cheetham, д-р Франсиско Альварес, Nagi д-р Arwinder и д-р Дэвид Семин, за их поддержку, интерес и поддержку для выполнения этого исследовательского проекта и д-р Minhui мА и г-н Роберт Мангер, за предоставление нам с cinacalcet HCl, его сформулировал таблетки и информация о препарате. Мы также хотим поблагодарить д-р Майкл Бернштейн, д-р Мануэль Перес и доктор Домингес Сантьяго за их конструктивную поддержку и обсуждения разработки в настоящее время коммерческой версии программного обеспечения Mnova, как он относится к количественный TD-ЯМР данные. Кроме того отдельное спасибо г-н Regnar л Madarang F.N.P. за предоставление нам универсальный cipro таблетки для проведения нашего исследования.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
MQC-23Oxford Instruments52-AM404423,4 МГц для 1H и 22,0 МГц для зонда 19F
26 мм зонд (19F)Oxford Instruments52-AM406119F ЯМР-зонд
Cinacalcet HClAmgenLot 005002 MPurity 99,8%
Cinacalcet коммерческие таблеткиAmgenЛот 0010021308таблетки 30 мг
Цинакальцет коммерческие таблеткиAmgenLot D102639630 мг таблетки
Cinacalcet коммерческие таблеткиAmgenLot D118714таблетки 30 мг
Cinacalcet коммерческие таблеткиAmgenLot D06182960 мг таблетки
Cinacalcet коммерческие таблеткиAmgenLot 00100213таблетки
90 мгЦинакальцет коммерческие таблеткиAmgenLot D06407490 мг таблетки
Cinacalcet коммерческие таблеткиAmgenLot 102635690 мг таблетки
LansoprazoleFlukaLot LRAA1897Purity 99,7%
Торговое название LansoprazoleNovartisLot DV189115 мг капсулы
Лансопразол дженерикSUPERVALUE INCLot 2GE202715 мг
капсулы Ципрофлоксацин без основыFlukaLot BCBM7969V99,9% чистоты
Ципрофлоксацин HCl моногидратFlukaLot P50004494% чистота в виде соли HCl
Cipro genericPack PharmaceuticalsLot PUB3033таблетки 500 мг
25 мм ЯМР трубкаNew Era EnterprisesNE-25TD-200-FB
18 мм ЯМР трубкаNew Era EnterprisesNE-18TD-200-FB
10 мм ЯМР трубкаNew Era EnterprisesNE-10TD-200-FB
5 мм ЯМР трубкаNew Era EnterprisesNE-HL5-7
3 мм ЯМР трубкаNew Era EnterprisesNE-H3-7
2,5 мм ЯМР трубкаNew Era EnterprisesNE-H5/2,5

Ссылки

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. El-Yazigi, A., Wahab, F. A., Afrane, B. Stability Study and Content Uniformity of Prochloroperazine in Pharmaceutical Preparations by Liquid Chromatography. J Chromatogr A. 690, 71-76 (1995).
  2. Takeuchi, Y., Yoshida, M., Ito, A., Sunada, H. Uniformity of Drug Content During Pharmaceutical Dry Granulation by Roller Compaction and Tableting Processes. J Drug Del Sci Tech. 19 (2), 119-124 (2009).
  3. Toro, I., Dulsat, J. F., Fábregas, J. L., Claramunt, J. Development and Validation of a Fully Automated method of the Chromatographic Determination of Content Uniformity of Drug Tablets. J Pharm Biomed Anal. 36, 57-63 (2004).
  4. Shi, Z., Hermiller, J. G., Gunter, T. Z., Zhang, X., Reed, D. E. A Novel Sample Selection Strategy by Near-Infrared Spectroscopy-Based High Throughput Tablet Tester for Content Uniformity in Early-Phae Pharmaceutical Product Development. J Pharm Sci. 101 (7), 2502-2511 (2012).
  5. Silva Elipe, M. V., et al. Applications of 19F Time-Domain NMR to Measure Content in Fluorine-Containing Drug Products. Magn Reson Chem. 54 (6), 531-538 (2015).
  6. Wang, J., et al. Fluorine in Pharmaceutical Industry: Fluorine-Containing Drugs Introduced to the Market in the Last Decade (2001-2011). Chem Rev. 114, 2432-2506 (2014).
  7. Dolbier, W. R. Jr Guide to Fluorine NMR for Organic Chemists. , John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ. (2009).
  8. Barman, J. A., Scott, L. J. Cinacalcet Hydrochloride. Drugs. 65 (2), 271-282 (2005).
  9. Horn, J. The Proton-Pump Inhibitors: Similarities and Differences. Clin Ther. 22 (3), 266-280 (2000).
  10. LeBel, M. Ciprofloxacin: Chemistry, Mechanism of Action, Resistance, Antimicrobial Spectrum, Pharmacokinetics, Clinical Trials, and Adverse Reactions. Pharmacotherapy. 8 (1), 3-30 (1988).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE

Запросить разрешение

Теги

19

Похожие статьи