Методическая статья

Ошибка очистки проверки в фармацевтической промышленности из-за душевный поверхности из нержавеющей стали

DOI:

10.3791/56175

⸱

11 августа 2017 г.

 , 
1Analytical Research and Development, Novartis Pharmaceuticals Corporation

В этой статье

Краткое содержание

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Как крупный вклад в низкой и переменных возмещений в уборке проверки было отмечено отсутствие четко определенной процедурой, которая постоянно чистить поверхности купона. Эта рукопись описывает правильный протокол очистки купоны из нержавеющей стали.

Аннотация

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Цель этой работы заключается в том, чтобы определить параметры, которые влияют на восстановление фармацевтических остатков от поверхности из нержавеющей стали купонов. Были оценены целый ряд факторов, включая уровни Спайк продукт наркотиков, пики процедуры, наркотиков наполнитель соотношения, аналитик аналитик изменчивость, дневной изменчивости и процедура чистки купонов. Отсутствие четко определенной процедурой, которая постоянно чистить поверхности купон была определена как крупный вклад в низкой и переменной возмещений. Оценка очистки поверхности купоны с решениями очистить на месте (CIP) дала высокого подъема (> 90%) и воспроизводимые результаты (Srel≤4%), независимо от условий, которые были оценены ранее. Этот подход был успешно применен для очистки проверки малых молекул (МВт < 1000 Da) а также большие биомолекул (МВт до 50000 да).

Введение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Чистота-посвященный оборудования должна быть проверена перед его последующего выпуска для использования в производстве полуфабрикатов и активного фармацевтического вещества (API), продукт перестроиться для предотвращения перекрестного загрязнения. Очистки процедуры должны содержать достаточно подробную информацию, чтобы включить операторы для очистки оборудования каждого типа воспроизводимых и эффективным образом, и эти процедуры должны быть проверены согласно требованиям США продовольствия и медикаментов (FDA)1. Многочисленные письма-предупреждения из-за недостаточной очистки2,3,4, неспособность проверить метод очистки проверки и несоблюдение процедур очистки,5 были выпущены по FDA. 21 CFR §211.67 излагаются требования, необходимые для успешной очистки проверке.

Это стандарт в отрасли, что проверка аналитических методов для очистки проверка выполняется на купоны из нержавеющей стали с же поверхности/закончить как технологического оборудования. Купоны из нержавеющей стали (например, 50 см2) используются для представления поверхности оборудования для очистки проверке экспериментов в лаборатории. Во время разработки и проверки этих аналитических методов образец интерес (например, остатков, которые должны быть восстановлены с поверхности оборудования) шипами на целевой остаток на нержавеющей купон определяется предел максимально допустимый перенос (МАКО). Этот уровень определяется на основании предел допустимого воздействия, которая определяется как предел, в котором пациент может получить в контакте с без неблагоприятных последствий для здоровья (уровень не наблюдается негативное эффект-, NOAEL).

Аналитик или оператора производства, проведение свабирования должны следовать структурированной процедуру, чтобы убедиться, что восстановление воспроизводимые независимо от того, кто выполняет свабирования. Процедура должна явно подробно тампоном тип, используется количество тампонов, разбавителя, количество использованного растворителя, точно потрясающий шаблон, количество штрихов на поверхность выборки, количество времени, затраченное свабирования/извлечения образцов, метод обнаружения (ультрафиолетового, флюоресценция, масс-спектрометрия, общего органического углерода и т.д.), метод извлечения материала из головы тампоном , и т.д.

Кроме всех вышеупомянутых факторов, которые влияют на восстановление образца, купона и таким образом, поверхностью оборудования также играют роль. Купон на поверхности могут быть изменены вследствие осаждение тонкопленочных материалов на поверхности или изменения в состоянии окисления одного или более элементов из нержавеющей стали (например, Fe, Cr и Ni)6,,78. Жизненно важное значение для успеха процесса количественного перекачки регенерации поверхности из нержавеющей стали купоны обратно в исходное состояние. Исследования, в которых купоны из нержавеющей стали не были надлежащим образом очищены, показал вариабельность в восстановления, включая аналитик в другой, различных препаратов, или различные Спайк уровнях9,10,11. Стандартное отклонение в восстановление десяти реплицирует на один купон может быть до 14% и 26% по пяти купоны9. Важно отметить, что значения относительной стандартное отклонение (Srel) возрастает с увеличением числа реплицирует или с увеличением количества купонов используется (то есть, пять купоны вместо пики пять раз на том же купон)11. В таких случаях изменчивость не может толковаться как случайные колебания. Тем не менее, их результаты могут быть объяснены наш вывод что чистоты поверхности купона будет влиять на восстановление. Результаты, описанные в настоящем документе иллюстрируют значительное увеличение результаты восстановления и снижение изменчивости после надлежащей очистки поверхности из нержавеющей стали купонов.

Очистить на месте (CIP) является автоматизированный способ очистки поверхности оборудования, которое включает в себя минимальный или без демонтажа оборудования. Во время процесса очистки CIP установленном подряд стирки с базой, следуют кислоты выполняется для удаления органических и неорганических остатков. Комплексообразователи, поверхностно-активных веществ и хелатных соединений обычно добавляются к CIP решения для повышения эффективности очистки любой продукт от поверхности оборудования. Эффективность очистки зависит от нескольких параметров, включая выбор и концентрации растворов CIP (то есть, тип и состав базы, кислоты и ПАВ), время очистки, температура (обычно 60-80 ° C), тип загрязнения и наличие трудно чистить части12. На основе типа препарат, CIP решения 100 и 200 выбрали использовать для очистки нержавеющей стали купоны, используется для очистки проверки, так как он имитирует процесс CIP, используется для очистки технологического оборудования.

Это исследование сообщает влияние различных факторов, влияющих на восстановление фармацевтических остатков от поверхности из нержавеющей стали купоны и рекомендует лучшие практики для аналитических очистки метод развития для малых молекул, терапевтических белков и антител. Отсутствие четко определенной процедурой, которая постоянно чистить поверхность купона была определена как крупный вклад в низкой и переменной возмещений. Высокий и воспроизводимые восстановления был получен при поверхности купон был очищены13.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. пример решения

  1. Вычислить предела очистки (CL) на основе максимально допустимый перенос (МАКО) согласно критериям терапевтическую дозу препарата.
    Примечание: Здесь, предела очистки (CL) для наркотиков A был рассчитан быть 2,4 мкг на 50 см2 на основе максимально допустимый перенос (МАКО) согласно критериям терапевтическую дозу. Очистка проверка выполняется на 50%, 100% и 150% очистки предел. Очистки проверке была распределена для двух составов (2,5% и 60% w/w наркотиков нагрузки).

2. Процедура очистки купоны

  1. Первоначальный подход
    1. Очистите купоны, промывка и очистка поверхности на 10-15 s дважды с водой и дважды с метанола для устранения любого остаточного депозита. Выполните этот процесс в капот как метанол токсичных и крайне неустойчивой.
  2. Современный подход
    1. С помощью решений очистки на месте
      1. Установка sonicator при комнатной температуре. Sonicator имеет не регулировка мощности установки, поэтому время устанавливается давать адекватные результаты очистки.
      2. Погружать купоны в высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) класс воды и sonicate на 2 мин.
      3. Погружать купоны в 0,1% щелочном растворе моющего средства в воде класс ВЭЖХ и sonicate на 2 мин.
      4. Погружать купоны в воде ВЭЖХ и sonicate на 2 мин.
      5. Погружать купоны в кислоты 0,1% раствором моющего средства в воде ВЭЖХ и sonicate на 2 мин.
      6. Погружать купоны в воде ВЭЖХ и sonicate на 2 мин.
    2. С помощью кислоты base пероксид
      Примечание: Это альтернативный метод включен с помощью кислоты, базы и перекись вместо щелочные и кислотные моющие средства.
      1. Установка sonicator при комнатной температуре. Sonicator имеет не регулировка мощности установки, поэтому время устанавливается давать адекватные результаты очистки.
      2. Погружать купоны в воде и sonicate на 2 мин.
      3. Погружать купоны в 0,1 М гидроксида натрия и sonicate на 2 мин.
      4. Погружать купоны в воде и sonicate на 2 мин.
      5. Погружать купоны в 0, 1М хлористоводородной кислоте и sonicate на 2 мин.
      6. Погружать купоны в воде и sonicate на 2 мин.
      7. Погружать купоны в 0,1 мг/мл NaNo2 и sonicate на 2 мин.
      8. Погружать купоны в воде и sonicate на 2 мин.

3. моечные процедура

  1. Смонтируйте купоны из нержавеющей стали на нижней части 250 мл (или 500 мл) пластиковый стакан с помощью двухсторонней ленты.
  2. Держите на стакан сделать пики и моечные процессы легко. Это также минимизирует некоторых нежелательных аварий например превышения в углу, когда свабирование скважин.
  3. Влить определенный объем на конкретную концентрацию и разработки (например, 200 мкл 12 мкг/мл 2,5% w/w наркотиков A нагрузке) в шаблоне whirly на поверхности с помощью пипетки нагнетательным купона.
  4. Подождите, пока на поверхности купон сухой (~ 3-10 мин в зависимости от волатильности образца).
  5. Окуните сухим тампоном в флакон с 2 мл разбавителя (метанола: Муравьиная кислота 100:0.2 Объем/объем).
  6. Удалите лишний растворитель, нажав тампоном против внутри флакона.
  7. Твердо, протрите поверхность купона штрихами даже, перекрывающиеся стороны в сторону, пока протереть области проверки2 всего 50 см с одной стороны влажный тампон.
  8. Повторите процесс очистки (шаг 3.7) с использованием той же стороне тампоном.
  9. Тампоном четыре края Купон дважды.
  10. Флип тампоном на другую сторону и вращать купон 90° по часовой стрелке или против часовой стрелки; Таким образом вращая направление свабирование скважин на 90°.
  11. Повторите движение моечные, как описано в шагах 3,7-3,9. После выборки поверхности, вырежьте голову тампоном, используя ножницы в растворителя флакон.
  12. Повторите процесс тампонирования второй тампоном при вращении купон 90° в направлении того же направления, выбранного перед.
  13. Sonicate флакон, содержащий две головы тампоном на 5 мин, затем Вортекс для 10 s.
  14. Передача решения в флаконе ВЭЖХ и обозначить его как рабочий раствор.

4. Расчет восстановления

  1. Пример восстановления
    1. Подготовка решений управления путем смешивания 200 мкл купона, пики решения с 1800 мкл растворителя.
    2. Запуск системы хроматографии согласно условиям, перечисленным в таблице 1.
    3. Рассчитать восстановления тампоном рабочего раствора на основе относительной площади под пик рабочих растворов (AW) и решение управления (C).
    4. Повторите процесс на три купоны и вычислить среднее восстановления наряду с относительным стандартное отклонение (Srel).
      Примечание: Все аналитические методы, используемые здесь были проверены в соответствии с руководящими принципами МКГ Q2(R1). Хроматография условия перечислены в разделе материала.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Представитель результаты от первоначальных попыток для очистки проверки для наркотиков являются обобщены в таблице 2. Прежде чем купоны были очищены согласно процедуре подробно в разделе экспериментальной, противоречивые результаты были получены на различных Спайк уровнях, для различных соотношениях API/наполнитель, разные аналитики и даже же аналитик в разные дни. Наблюдаемой изменчивости в восстановления необходимо решить, как некоторые из результатов не требования пров...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Основным источником низкой и переменных возмещения остатков API из нержавеющей стали купоны была прослежена на отсутствие четкой процедуры для очистки поверхностей купон. Очистка поверхности купоны привели к последовательной и точной шипами восстановления и воспроизводимость результатов. С демонстрацией высокого возмещения из нержавеющей стали купоны фактические очистки проверки результаты, полученные от технологического оборудования, используя проверенные способы должна быть точной и точные, отражает уровень остатков на...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Существует без финансовых интересов или конфликта интересов.

Благодарности

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Нет финансирования учреждения поддержали эту работу.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
Купоны из нержавеющей стали  GlobePharma (Нью-Брансуик, Нью-Джерси ).  SS316-20RA-50cm2
Решения для безразборных уборок (CIP100 и CIP200) были получены от Steris Corporation (Mentor, OH)1D10BGЩелочное моющее средство и кислотное моющее средство, соответственно
Positive displacement pipettesGilson (Middleton, WI). 
Вода класса ВЭЖХMillipore Milli-Q Advantage Water Purification System (Дармштадт, Германия) или от Honeywell Burdick & Jackson (Muskegon, Michigan)7732-18-5
ВЭЖХ марка МетанолEMDMX0475-1
ледяная уксусная кислота EMDMAX0073P5
ВЭЖХ класса Ацетонитрил J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA)75-05-8
Трифторуксусная кислотаJ.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA)75-05-8
Хроматографическая колонка Zorbax Eclipse  XDB-C18, 4,6 x 100 мм, 3,5 и микро; m Колонна ВЭЖХUNSPSC – 41115709
Система СВЭЖХ Vanquish  Thermo Fisher Scientific, Гермеринг, Германия
Ультразвуковой очиститель Branson B8510 Branson Ultrasonics (Danbury, CT, США)модель (8510-D7H)

Ссылки

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Validation of cleaning processes (7/93). Guide to inspections validation of cleaning processes. , United States Food and Drug Administration. (2004).
  2. Warning Letter: 320-12-08, Gulf Pharmaceuticals. , U.S. Department of Health and Human Services. (2012).
  3. Warning Letter: 320-12-058, Novartis Internationsl AG. , U.S. Department of Health and Human Services. (2012).
  4. Warning Letter: 05-10, Teva Parenterals Medicines, Inc. , U.S. Department of Health and Human Services. (2009).
  5. Warning Letter: 320-14-09, Tianjin Zhongan Pharmaceutical Co., Ltd. , U.S. Department of Health and Human Services. (2014).
  6. Mantel, M., Wightman, J. Influence of the surface chemistry on the wettability of stainless steel. Surf Interface Anal. 21, 595-605 (1994).
  7. Odaka, K., Ueda, S. Dependence of outgassing rate on surface oxide layer thickness in type 304 stainless steel before and after surface oxidation in air. Vacuum. 47, 689-692 (1996).
  8. Kerber, S. J., Tverberg, J. Stainless Steel Surface Analysis. Adv. Mater. Processes. , 33-36 (2000).
  9. Kusumaningrum, H. D., et al. Survival of foodborne pathogens on stainless steel surfaces and cross-contamination to foods. Int J Food Microbiol. 85, 227-236 (2003).
  10. Liu, L., Pack, B. W. Cleaning verification assays for highly potent compounds by high performance liquid chromatography mass spectrometry: Strategy, validation, and long-term performance. J Pharmaceut. Biomed. 43, 1206-1212 (2007).
  11. Lambropoulos, J., Spanos, G. A., Lazaridis, N. V. Development and validation of an HPLC assay for fentanyl, alfentanil, and sufentanil in swab samples. J Pharmaceut. Biomed. 23, 421-428 (2000).
  12. Chisti, Y., Moo-Young, M. Clean-in-place systems for industrial bioreactors: Design, validation and operation. J. Ind. Microbiol. 13, 201-207 (1994).
  13. Haidar Ahmad, I. A., et al. Cleaning verification: Exploring the effect of the cleanliness of stainless steel surface on sample recovery. J Pharmaceut. Biomed. 134, 108-115 (2017).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE

Запросить разрешение

Теги

CIP

Похожие статьи