Подход к вычислительному моделированию для исследования влияния гипертермии на микроокружение опухоли

Повышенное давление интерстициальной жидкости (ПРЖ) является отличительной чертой солидных опухолей¹. Просачивание жидкости в интерстиций из гиперпроницаемых кровеносных сосудов неуравновешивается выходом жидкости из-за сжатия внутриопухолевых вен и отсутствия лимфатических сосудов ^1,2,3. В сочетании с другими биофизическими параметрами, которые являются аномальными в микроокружении опухоли (TME), включая солидное напряжение и жесткость, повышенный уровень IFP подрывает эффективность как системной, так и местной доставки лекарств ^4,5,6. Давление интерстициальной жидкости при солидных опухолях колеблется от 5 мм рт.ст. (глиобластома и меланома) до 30 мм рт.ст. (почечно-клеточная карцинома) по сравнению с 1-3 мм рт.ст. в нормальных тканях². Высокий уровень IFP отвечает за увеличение потока жидкости к краю опухоли и подвергает стромальные клетки, инфильтрированные клетки и другие внеклеточные компоненты воздействию сдвигового стресса ^1,4. Механо-биологические изменения поддерживают иммуносупрессивную ТМЭ, например, за счет увеличения эндотелиального прорастания, которое поддерживает ангиогенез, миграцию и инвазию раковых клеток, трансформирующей экспрессии фактора роста-β (TGF-β) и жесткости стромы ^7,8,9.

В нескольких исследованиях изучались энергетические методы лечения с целью снижения ИАД, включая ультразвук низкой интенсивности, высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук, импульсные электрические поля и тепловую терапию ^5,10,11. Было показано, что нагревание до температуры в диапазоне 40-43 °C, называемое легкой гипертермией, увеличивает перфузию опухолевой крови и, таким образом, может способствовать расширению сжатых вен и снижению сосудистого давления, облегчая интравазацию и дренаж интерстициальной жидкости^11,12. Некоторые недавние исследования показали потенциал гипертермии для снижения ВЛП и, следовательно, для облегчения распределения лекарств или контрастных веществ внутри опухоли^13,14. Эти исследования также показывают повышенную инфильтрацию Т-клеток после гипертермии по сравнению с контрольными группами без лечения¹³.

Многообещающие результаты экспериментов in vivo на мелких животных мотивируют дальнейшие исследования с использованием вычислительных подходов для углубления понимания того, как физические вмешательства влияют на физические параметры в ТМЭ 4,15,16,17. Результаты вычислительных моделей могут дополнить экспериментальные исследования in vivo, чтобы выявить причинно-следственную связь, лежащую в основе локального нагрева (или других внешних источников энергии) и IFP. Это может быть особенно поучительно, учитывая трудности, связанные с измерением пространственных вариаций ПРЖ с помощью катетерных и игольчатых преобразователей давления, которые обычно обеспечивают точечные измерения 9,16,18,19. В контексте доставки лекарств понимание ключевых биофизических механизмов имеет важное значение для определения соответствующего протокола нагревания, а также временного окна для инъекции лекарства с целью повышения вероятности эффективного распределения лекарств. Количественная информация с точки зрения изменений биофизических характеристик ТМЭ, включая, но не ограничиваясь ИНТЕРН, также может дать представление об интерпретации иммунологического ответа (например, инфильтрации Т-клеток) на внешние раздражители.

Представлен протокол компьютерного моделирования термически опосредованных изменений профилей ИДП опухоли. В частности, в протоколе подробно описывается, как смоделировать специальный аппарат для мелких животных для проведения контролируемой тепловой терапии радиочастотным током, смоделировать переходные температурные профили после нагрева и соединить гидродинамическое моделирование для вычисления пространственно-временного изменения опухолевого IFP в ответ на тепловую терапию. Эта модель отражает основные особенности экспериментальной установки, которую мы использовали в модели подкожной опухоли (McArdle RH7777, ATCC) в предыдущем экспериментальном исследовании²⁰.

На рисунке 1 показана вычислительная модель, которую мы реализовали для расчета термически индуцированных изменений ПРЖ в опухоли, окруженной нормальной тканью. Пара игл для подкожных инъекций, введенных в опухоль, моделируется для обеспечения нагрева радиочастотным током на частоте 500 кГц. Предполагается, что в опухолевом домене находится пористый материал, состоящий из двух фаз: твердая фаза представляет собой твердый внеклеточный матрикс, а жидкая фаза представляет собой интерстициальную жидкость. В случае изменения давления или деформации матрицы в результате внешнего раздражителя, например, повышения температуры, твердые и жидкие компоненты перестраиваются. Это вызывает движение интерстициальной жидкости через внеклеточный твердый матрикс 16,17,21.

Из теории пороупругости тензор напряжений S (Pa) (уравнение [1]) представляет собой комбинацию упругого члена, описывающего изменение объема твердой компоненты относительно начальных условий, и пористого члена, описывающего напряжение, индуцированное гидростатическим давлением жидкой компоненты.

(1)

где, λ, μ (Па) — параметры Ламе, E — тензор деформации, e — объемный тензор деформации, P_i (Pa) — давление внутритканевой жидкости (I — тождественная матрица). Для твердой составляющей при пороупругом напряжении принимаются стационарные условия, что означает, что компоненты тензора напряжений ортогональны, .

На рисунке 2 показана система математических уравнений, реализованная в описанной пороупругой модели, и взаимодействие между компонентами представленной мультифизической модели. Рабочий процесс вычислительного моделирования включает в себя:

Уравнения электрических задач. Решение уравнений электрической задачи дает усредненный по времени источник радиочастотного тепла Q (джоулев нагрев). С этой целью используется квазистатическая аппроксимация уравнений Максвелла для вычисления распределения усредненного по времени электрического поля E (В/м) (рис. 2, блок 1).

Уравнения тепловых задач. Решение уравнения биотепла Пеннеса (рис. 2, блок 2) обеспечивает пространственное и временное изменение температуры T (°C) в результате воздействия источника тепла (Q), связанного с поглощенной электромагнитной энергией, пассивного нагрева, связанного с теплопроводностью тканей (), и эффекта отвода тепла при перфузии тканевой крови (cW_b(T) (T - T_b)). Термин «теплоотвод» приблизительно соответствует теплообмену между кровью, протекающей в микроциркуляторном русле, и прилегающими тканями, где поглощается электромагнитная энергия. Уравнение теплопередачи также включает адвекционный член (), который описывает изменение температуры, вызванное движением интерстициальной жидкости через внеклеточный матрикс пороупругой модели. Тем не менее, этот термин оказывает незначительное влияние на температурный профиль по сравнению с другими механизмами, ответственными за изменение температуры.

Уравнения гидродинамической задачи. Уравнение сохранения массы (рис. 2, блок 3) в сочетании с законом Дарси (рис. 2, блок 4) дает на выходе пространственное и временное изменение давления межтканевой жидкости P_i, возникающее в результате баланса между источником () и стоком ( ) жидкости. Член переходного давления в левой части уравнения сохранения массы , описывает перегруппировку жидких и твердых компонентов в пороупругом материале. Это вызвано изменением давления интерстициальной жидкости P_i, вызванным изменением сосудистого давления P_vв зависимости от температуры.

Разница между сосудистым давлением (P_v) и давлением интерстициальной жидкости (P_i) является источником жидкости, которая протекает через внеклеточный матрикс. Термин «стонка» связан с разницей давлений между лимфатическими сосудами (P_L) и интерстициальным пространством (P_i). В нормальных тканях давление в лимфатической сосудистой сети (~-6-0 мм рт.ст.) до двух раз ниже давления интерстициальной^{жидкости13}. Эта разница давлений обеспечивает эффективность лимфатических сосудов по оттоку избытка жидкости, экстравазирующей из стенки кровеносных сосудов в интерстиций. Для представленной здесь модели опухоли мы пренебрегли вкладом лимфатической системы ^4,16,22.

Математические выражения из уравнений (2) - (5) используются для описания температурной зависимости электрической и тепловой проводимости тканей и тканевой перфузии крови^23,24. Для описания температурной зависимости перфузии крови в области нормальной и опухолевой тканей используются две различные математические модели, соответственно^24,25. Модели показывают, что перфузия крови увеличивается с температурой до девяти раз по сравнению с исходным уровнем в нормальной ткани и только примерно в два раза от исходного значения в опухолевом домене. Для обеих моделей увеличение перфузии крови ограничено температурами в диапазоне умеренной гипертермии (ниже 45 °C). Следует отметить, что математические выражения, уравнения (4) и (5), не полностью описывают механизмы, лежащие в основе температурно-зависимых изменений в перфузии крови в двух различных типах тканей. Тем не менее, они помогают представить ограниченную перфузию, которая обычно характеризует микроокружение опухоли по сравнению с нормальными тканями.

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

(7)

В этом исследовании мы использовали уравнения (6) и (7) для моделирования сосудистого давления в зависимости от перфузии крови как для моделей нормальной, так и для опухолевой ткани²⁶. Из уравнений (4) и (5) скорость кровотока может быть выражена как отношение между перфузией крови и плотностью крови. Взаимосвязь между кровотоком и сосудистым давлением хорошо установлена в литературе³: скорость кровотока и геометрическое сопротивление (или проводимость, L_p) сосудистой сети определяют разницу давлений внутри кровеносного сосуда. Сосудистое давление может быть выражено как функция температуры (уравнения (6) и (7)), опираясь на эту зависимость и температурно-зависимую модель перфузии крови (уравнения (4) и (5)).

Реализация вычислительного процесса (рис. 2) и температурно-зависимые свойства моделей тканей подробно описаны в следующем разделе. Все свойства материалов, их описания и исходные значения (т.е. при температуре тела) перечислены в таблице 1. Подробнее о COMSOL Multiphysics, установленном на компьютере, используемом для реализации этого вычислительного протокола, приведена в Таблице материалов . Электрическая проблема была смоделирована с помощью модуля AC/DC; биотеплообмен был смоделирован с использованием физики теплообмена; а задача гидродинамики была смоделирована с помощью интерфейса Mathematics.

1. Построить модель биполярной радиочастотной системы

1. Предварительные шаги по настройке интерфейса
   1. Запустите COMSOL Multiphysics и нажмите « Мастер моделирования».
   2. Выберите 3D в качестве пространственного измерения.
   3. Выберите модуль «Физика переменного/постоянного тока» | Электрические поля и токи | Электрические токи.
   4. Выберите модуль теплопередачи | Теплопередача в твердых телах.
   5. Выберите модуль «Математика» | Интерфейсы PDE | Форма коэффициента PDE.
   6. Выбрать «Исследование» | Зависит от времени. Нажмите «Готово».
   7. Как только появится рабочее пространство Comsol:
      1. Выберите мультифизику | Электромагнитный нагрев. На этом этапе плотность потерь электромагнитной мощности автоматически связывается в качестве источника тепла для уравнения биотеплопередачи.
         ПРИМЕЧАНИЕ: Если Multiphysics не отображается автоматически, вручную укажите источник электромагнитного тепла (отображается в COMSOL как плотность объемных потерь). Более подробно о том, как добавить источник тепла, смотрите в разделе «Физика», шаг 2 «Настройка тепловой задачи».
      2. Выберите «Учеба» на верхней ленте | Этапы обучения | Частотный переходный процесс.
2. Определите геометрию. На верхней ленте выберите «Геометрия», а затем:
   1. Определите два конуса с размерами, перечисленными в таблице 2.
   2. Расположите конусы на расстоянии, указанном в таблице 2 (на _{расстоянии d друг от друга}). Эти два конуса будут моделировать две иглы для подкожных инъекций, используемые для создания биполярной радиочастотной системы.
   3. Продублируйте два предыдущих конуса, чтобы смоделировать изоляцию игл; измените размер конуса в соответствии с размерами, указанными в таблице 2.
   4. Выберите цилиндр (высота, h_m и диаметр d_m) для моделирования массы мышц, размещенной при z = - 9 мм (x = 0, y = 0). Значения каждого параметра приведены в таблице 2.
   5. Выберите цилиндр (высота, h_s и диаметр d_s) для моделирования тонкого слоя кожи, расположенного при z = 4 мм (x = 0, y = 0). Значения каждого параметра приведены в таблице 2.
   6. Выберите сферу (диаметр, d_t) для моделирования подкожной опухоли, расположенной на z = -0,5 мм (x = 0, y = 0). Размер опухоли указан в таблице 2.
   7. Чтобы облегчить выбор геометрии на следующих этапах протокола, мы рекомендуем следующее:
      1. На ленте Геометрия выберите Виртуальные операции | Формирование составных доменов.
      2. Выделите все области, относящиеся к электропроводящей части игл, чтобы создать составную геометрию.
      3. Повторите ту же процедуру для создания составных областей для геометрии изоляции иглы.
3. Определение свойств моделей биологических тканей.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Следующие шаги описывают процедуру реализации математических выражений, описанных в уравнениях (2)-(7).
   1. В узле Компонент щелкните правой кнопкой мыши, чтобы выбрать Определения.
   2. В разделе Функции выберите Аналитика.
      1. Укажите имя функции (например, k_muscle или sigma_muscle) и введите математическое выражение, соответствующее уравнению 2).
      2. Укажите температуру (T) в качестве аргумента.
      3. Укажите Единицы измерения функции: S/m в случае электропроводности.
      4. Повторите предыдущие шаги с 1 по 3 для реализации уравнения 3, соответствующим образом модифицировав единицу измерения (т.е. Вт/(м·К) для теплопроводности).
      5. Укажите единицу измерения в качестве аргумента: K (кельвин) для температуры. В поле Параметры графика укажите диапазон значений аргумента функции (т. е. температуру). Чтобы следовать этому протоколу, используйте диапазон 33-100 °C (306,15-373,15 K).
      6. Повторите предыдущие шаги с 1 по 5, чтобы сложить зависящие от температуры функции электрической (уравнение 2) и теплопроводности (уравнение 3) для каждой модели ткани ( т. е. мышц, кожи и опухоли), используя номинальные значения, перечисленные в таблице 1 (нормальная ткань относится как к мышцам, так и к коже).
   3. В разделе Функции выберите Кусочно, чтобы реализовать уравнения (4)-(7):
      1. Укажите имя функции.
      2. Укажите температуру (T) в качестве аргумента функции.
      3. Введите математическое выражение для каждого интервала температур в соответствии с уравнениями (4)-(7).
      4. Повторите предыдущие шаги с 1 по 3, чтобы сложить зависящие от температуры функции перфузии крови и сосудистого давления для каждой модели ткани, используя номинальные значения, указанные в таблице 1 (нормальная ткань относится как к мышцам, так и к коже).
4. Назначьте свойства материала компонентам геометрии.
   1. В узле компонента выберите Материалы.
   2. Выберите заготовки, включая нормальную ткань, опухолевую ткань, кровь, ПТФЭ и нержавеющую сталь.
   3. Включите ручной выбор и выберите геометрический объект , соответствующий указанному материалу.
      1. Нормальная ткань связана с геометрией, моделирующей мышцы и кожу.
      2. Опухоль и ткани крови связаны с геометрией опухоли.
      3. Материал ПТФЭ связан с геометрией, моделирующей игольчатый изолятор.
      4. Материал из нержавеющей стали связан с геометрией конуса, моделирующей грунт и активные иглы.
   4. Для зависящей от температуры электрической и тепловой проводимости²³ введите выбранное имя функции и соответствующий аргумент (т.е. T), который отображается в узле Definitions.
   5. Свойства материала, не зависящие от температуры, см. в базовых значениях²⁷ , приведенных в таблице 1.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Мы полагаемся на теорию пороупругости для расчета давления 16,17,26. Следующие шаги показывают, как свойства пористого материала могут быть назначены определенной области.
   6. В разделе Материалы выберите Другие материалы | Пористый материал.
   7. Щелкните правой кнопкой мыши по параметру «Пористый материал », чтобы выбрать компоненты «Жидкость » и «Твердое тело ». Выберите узел Fluid и в разделе Fluid properties выберите Blood (определено на предыдущих шагах). Выберите узел Solid и в разделе Solid properties выберите Tumor (определено на предыдущих шагах). В узле Solid укажите объемную долю, определенную как θ_S (Таблица 1).
   8. Включите ручной выбор и выберите геометрический объект , соответствующий указанному материалу. Чтобы следовать этому протоколу, предположим, что только опухолевая область является пороэластическим доменом.
5. Объединение
   1. В разделе Узел Mesh (Узел Mesh) выберите Size (Размер ) и выберите предопределенную сетку Finer (Более тонкая сетка).
   2. Добавьте функцию Free Tetrahedral в узел Mesh. Этот шаг позволяет получить уточненную сетку в критических областях.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Для этой модели мы определили края опухоли и дистальный конец моделей иглы для подкожных инъекций как критические области.
   3. Выберите интересующую вас геометрию и настройте максимальный (0,25 мм) и минимальный размер элемента таким образом, чтобы самый маленький компонент (например, кончик иглы) был дискретизирован как минимум четырьмя элементами сетки (полная сетка состоит из 1 487 828 элементов).

2. Физика

1. Настройка на случай проблемы с электричеством
   ПРИМЕЧАНИЕ: Следующие шаги содержат информацию о том, как задать параметры для расчета распределения электрического поля (рис. 2, блок 1), которое будет обеспечивать радиочастотный источник тепла (Q).
   1. Щелкните правой кнопкой мыши по узлу Electric Currents (Электрические токи).
   2. Для электрических граничных условий, показанных на рисунке 3A, выберите Terminal и Ground в качестве границ.
      1. Для параметра Терминал вручную выберите проксимальный конец (сверху) одной из двух игл. Идентифицированная игла будет обеспечивать входную мощность.
      2. В разделе Терминал выберите Питание и укажите значение в соответствии с нужным протоколом энергии. Чтобы следовать этому протоколу, выберите 0,5 Вт для легкой гипертермии на основе предварительных экспериментов ex vivo ²⁰.
      3. Выберите Ground (Заземление) и вручную выделите проксимальную поверхность второй иглы. Эта игла будет действовать как обратный электрод для обратного пути электрического тока.
      4. Нанесите электрическую изоляцию на оставшуюся внешнюю поверхность модели.
2. Настройка для решения проблемы с температурой
   ПРИМЕЧАНИЕ: Следующие шаги показывают, как включить зависящие от температуры функции перфузии крови (уравнения 4 и 5) в уравнение биотеплопередачи для моделирования теплоотвода, вызванного кровотоком.
   1. Выберите узел Heat Transfer in Solids и укажите 33 °C в качестве начального значения температуры.
   2. Чтобы смоделировать эффект поглотителя тепла из-за кровотока, щелкните правой кнопкой мыши по пункту Теплопередача в твердых телах, добавьте область Источник тепла и выберите геометрию, в которой следует учитывать эффект теплоотвода (т. е. опухоль и нормальная ткань). Выбрать общий источник | Пользователь определяет , где может быть введено выражение для радиатора.
   3. Для тепловых граничных условий, показанных на рисунке 3B, щелкните правой кнопкой мыши на Heat Transfer, добавьте Heat Flux в качестве граничного условия и укажите внешние поверхности, к которым применяется тепловой поток. Выберите Convective heat flux в качестве типа потока. Для коэффициента теплопередачи используйте h = 15 Вт/(м² · К) смоделировать механизм естественного теплообмена между кожей и воздухом²⁸. Укажите внешнюю температуру. Используйте T = 20 °C для моделирования температуры окружающей среды в лабораторных условиях.
3. Настройка для задачи гидродинамики
   ПРИМЕЧАНИЕ: Следующие шаги описывают, как реализовать уравнение сохранения массы, проиллюстрированное в Рисунок 2 (Блок 3) и как это может быть связано с изменением температуры.
   1. Выберите узел Coefficient Form PDE и укажите Pressure в качестве зависимой переменной. На этом этапе автоматически назначается единица измерения Паскаль (Па).
      ПРИМЕЧАНИЕ: После того, как моделирование будет рассчитано, результаты могут быть отображены и/или экспортированы с использованием выбранных единиц измерения. Мы представляем результаты с использованием единиц мм рт.ст. для согласованности с литературой (см. раздел репрезентативных результатов).
   2. Укажите единицу проводимости жидкости 1/с в качестве величины исходного члена.
   3. Определите имя для идентификации переменной (Pi, давление внутритканевой жидкости в этом исследовании).
   4. Щелкните правой кнопкой мыши узел Coefficient Form PDE и выберите домен Coefficient Form . Укажите геометрическую единицу , к которой относится уравнение (опухоль). Повторите те же шаги и выберите оставшуюся ткань (нормальную ткань), к которой будет применена другая ФДЭ.
   5. Для модели опухоли задайте следующие коэффициенты и члены для получения уравнения сохранения массы (рис. 2 блок 3): коэффициент диффузии K_i опухоли (табл. 1); Коэффициент демпфирования ); Исходный термин . Для модели опухоли пренебрегайте вкладом лимфатической системы. Все остальные коэффициенты установите равными нулю.
   6. Для модели нормальной ткани задайте следующие коэффициенты и члены для получения уравнения сохранения массы (рис. 2 блок 3): коэффициент диффузии K_i  нормальной ткани (табл. 1); Коэффициент демпфирования ; Исходный термин . Чтобы рассматривать нормальную ткань как нормально функционирующую ткань, учитывайте вклад лимфатической системы. Все остальные коэффициенты установите равными нулю.
   7. Для создания связи с электромагнитно-термическим моделированием выразим сосудистое давление P_v в зависимости от температуры (с помощью переменной перфузии крови см. уравнения 6 и 7).
   8. Щелкните правой кнопкой мыши по формуле коэффициента PDE и выберите «Начальные значения». Выберите геометрическую область (опухоль) и повторите тот же шаг для модели нормальной ткани (нормальной ткани). Укажите P_i0для опухоли и нормальной ткани в соответствии со значениями, приведенными в таблице 1.
   9. Для граничных условий , относящихся к гидродинамическому исследованию, показанных на рисунке 3C, щелкните правой кнопкой мыши на Coefficient Form PDE и выберите Dirichlet Boundary conditions. Выберите наружную поверхность домена нормальной ткани и присвойте значение P_i0, соответствующее нормальной ткани (табл. 1).

3. Запустите моделирование и отобразите результаты

ПРИМЕЧАНИЕ: В качестве заключительного шага перед расчетом укажите время (имитируя продолжительность процедуры) и рабочую частоту:

1. Выберите Frequency-Transient в узле Study.
   1. Укажите единицы времени.
   2. В разделе Output Times (Время выхода) выберите диапазон ( справа) и укажите 0 с в качестве начала, 5 с в качестве шага и 900 с в качестве остановки.
   3. Установите частоту 500e3 Гц.
2. Выберите Вычислить, чтобы запустить моделирование.
3. Для визуализации результатов выберите Наборы данных в узле Результаты.
   1. Щелкните правой кнопкой мыши, чтобы выбрать секущую плоскость, чтобы определить плоскость, используемую для визуализации 2D-распределений (например, zx-плоскость при y = 0).
   2. Щелкните правой кнопкой мыши, чтобы выбрать точку среза в 3D-объеме, чтобы отобразить изменение параметра во времени.
4. В разделе «Результаты» на верхней ленте,
   1. Выберите группу 2D-графиков , чтобы визуализировать двумерное распределение переменной (например, температуры) на одной из плоскостей, определенных в описанных выше шагах.
   2. Выберите группу графиков 1D для визуализации результатов 1D (например, давления во времени) в точке или нескольких точках, определенных в описанных выше шагах.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Время запуска моделирования с настройками, описанными в этом протоколе, составляет примерно 2,5 часа.

Однородное распределение высокого давления интерстициальной жидкости внутри опухоли и снижение до нормальных значений (0-3 мм рт.ст.) на периферии являются отличительными чертами ТМЭ. На рисунках 4 и 5 показаны начальные условия (t = 0 мин) температуры (А), давления внутритканевой жидкости (В) и скорости жидкости (С). Перед началом нагревания, когда начальная температура составляет 33 °C, величина давления интерстициальной жидкости внутри опухоли составляет примерно 9 мм рт.ст. и снижается до 3 мм рт.ст. на периферии. Эти значения были измерены в ходе экспериментов in vivo (падение температуры тела ниже 37 °C часто является эффектом анестезии19).

Градиент давления между ядром опухоли и периферией влияет на скорость жидкости (Рисунок 4C и Рисунок 5C). Закон Дарси описывает пропорциональную зависимость между давлением внутритканевой жидкости и скоростью жидкости с помощью члена проницаемости междоузельной проницаемости (Ki). До нагревания скорость жидкости составляет примерно 0 мкм/с внутри опухоли и резко увеличивается до 0,5 мкм/с при приближении к периферии опухоли. Диапазон значений скоростей межтканевой жидкости, рассчитанных с помощью модели, находится в пределах описанных в литературе значений 0,1-10 (мкм/с)16,21,29. Переводя начальные условия давления и скорости жидкости в контекст, при котором терапевтический агент вводится внутриопухолевым путем, увеличение скорости жидкости по направлению к периферии опухоли, вероятно, заставит агент покинуть опухоль.

На рисунках 4А и 5А показан градиент температуры, возникающий в результате поглощения электромагнитной мощности в модели ткани (эффект Джоуля) в конце процедуры (t = 15 мин). Моделируя постоянный прикладной уровень мощности 0,5 Вт в течение 15 мин, более 50% объема опухоли (~723мм3) достигали температур в диапазоне легкой гипертермии (40-43 °С). Результаты также показывают изменение пространственного распределения как давления внутритканевой жидкости (рис. 4B и рис. 5B), так и скорости жидкости (рис. 4C и рис. 5C) в ответ на градиент температуры. По сравнению с исходными условиями давление интерстициальной жидкости постепенно снижается от 9 мм рт.ст. в центре опухоли до 0 мм рт.ст. на краю. Скорость жидкости не превышает 0,2 мкм/с во всем опухолевом домене, включая периферию.

После 15 минут моделируемого нагрева при приложенной мощности 0,5 Вт температура в области опухоли, ближайшей к игле, превышает 45 °C (рис. 4А и рис. 5А). Математические функции, используемые в численном рабочем процессе (уравнения 4 и 5), моделируют увеличение перфузии крови при температуре до 42 °C с последующим быстрым снижением при температуре выше 43 °C. В результате, сосудистое давление — движущая сила давления интерстициальной жидкости — начинает увеличиваться, когда температура превышает 42 °C в соответствии с математической моделью, которую мы приняли для описания взаимосвязи между сосудистым давлением и перфузией крови (уравнение 7).

На рисунке 6 более подробно показана динамика давления внутритканевой жидкости во времени на различных радиальных расстояниях от источника тепла. В пределах 3 мм от игл давление жидкости реагирует на быстрое повышение температуры. В конце нагрева в этой области не наблюдается изменений значений давления жидкости по сравнению с начальными условиями. Тем не менее, неизменное давление интерстициальной жидкости, ограниченное областью, окружающей иглы, не препятствует непрерывному снижению давления в оставшейся части модели опухоли. В целом, принятый нами подход к численному моделированию позволяет понять связь между пространственными профилями температуры и скоростью нагрева на локальные изменения в ИНТЕР.

Рисунок 1: Геометрия для численной модели биполярной радиочастотной системы мелких животных. Активный и обратный электроды размещаются в опухолевом домене, представляя собой процедуру локальной интервенционной гипертермии. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этой цифры.

Рисунок 2: Схематическое изображение численного протокола, показывающее управляющие уравнения и параметры связи между физикой. На основе этих параметров были рассчитаны пространственные распределения электрического поля -E (V/m), температуры - T (°C) и внутритканевого давления жидкости - Pi (мм рт.ст.) при нагревании в течение 15 мин с помощью модели биполярной игольчатой радиочастотной системы для подкожных инъекций. Значения и описания биофизических параметров, используемых в модели, приведены в таблице 1. Квазистатический подход (блок 1) для вычисления электрического поля (E). Уравнение биотеплопередачи (блок 2) для расчета температуры (Т). Уравнение сохранения массы (блок 3) для расчета давления внутритканевой жидкости (Pi). Закон Дарси (блок 4) вычисляет скорость жидкости (u), связанную с градиентом давления интерстициальной жидкости, предполагая наличие пороупругого материала для опухолевого домена. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этой цифры.

Рисунок 3: Граничные условия, используемые в вычислительной модели для решения электрических, тепловых и гидродинамических симуляций. (A) Электрические граничные условия, имитирующие нулевой электрический поток на внешней поверхности геометрии, активного электрода (Pin) и обратного электрода (0 В). (B) Термические граничные условия, имитирующие нулевой тепловой поток на поверхности мышцы и эффект конвекции между кожей и неподвижным воздухом. (C) Гидродинамические граничные условия, моделирующие нормальные значения давления интерстициальной жидкости во всех областях, кроме опухоли. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этой цифры.

(A) температура, (B) давление внутритканевой жидкости и (C) скорость жидкости перед началом нагрева (первая линия) и в конце 15-минутного вычислительного моделирования с учетом биполярной радиочастотной системы, работающей на частоте 500 кГц. Одна игла является источником входной мощности 0,5 Вт, а вторая игла используется для замыкания пути электрического тока. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этой цифры.

Рисунок 5: Распределения, показанные в плоскости, перпендикулярной электродам. (A) температура, (B) давление жидкости в межтканевой среде и (C) скорость жидкости перед началом нагрева (первая линия) и в конце 15-минутного вычислительного моделирования с учетом биполярной радиочастотной системы, работающей на частоте 500 кГц. Одна игла является источником входной мощности 0,5 Вт, а вторая игла используется для замыкания пути электрического тока. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этой цифры.

Рисунок 6: Распределение температуры и связанные с ним переходные изменения давления. (Слева) 2D распределение тепла при t = 15 мин. (Справа) Давление внутритканевой жидкости в течение времени до 15 мин, оцененное в шести одинаково удаленных точках вдоль радиального направления от источника нагрева к периферии модели опухоли. Каждому положению на радиальном расстоянии соответствует отдельное значение температуры, отображаемое на левой панели. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этой цифры.

Таблица 1: Список параметров, включая описания, номинальные значения и связанные с ними ссылки, используемые в численном протоколе. * Для опухоли этим термином пренебрегли, указывая на влияние лимфатической системы. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.

Таблица 2: Геометрические параметры и связанные с ними значения, используемые для моделирования системы. Две иглы для подкожных инъекций помещаются в опухоль, напоминающую экспериментальный сценарий с расстоянием между 5 мм, модель опухоли диаметром 13 мм, мышечную ткань и тонкий слой кожи. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.

У авторов нет конфликта интересов, который можно было бы раскрыть.