Методическая статья

Подход к вычислительному моделированию для исследования влияния гипертермии на микроокружение опухоли

DOI:

10.3791/65870

⸱

1 декабря 2023 г.

 ,  , 
1Department of Electrical and Computer Engineering, Kansas State University, 2Department of Interventional Radiology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center

В этой статье

Краткое содержание

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

В статье описан протокол моделирования профилей переходных температур и связанного пространственно-временного изменения давления внутритканевой жидкости после нагрева, выдаваемого системой дипольной радиочастотной гипертермии. Протокол может быть использован для оценки реакции биофизических параметров, характеризующих микроокружение опухоли, на методы интервенционной гипертермии.

Аннотация

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Биофизические свойства опухолевого микроокружения существенно отличаются от нормальных тканей. Совокупность признаков, включая снижение сосудистой системы, отсутствие лимфатического дренажа и повышенное интерстициальное давление, снижает проникновение терапевтических средств в опухоли. Локальная гипертермия внутри опухоли может изменить свойства микросреды, такие как давление интерстициальной жидкости, что потенциально может привести к улучшению проникновения лекарственных препаратов. В этом контексте мультифизические вычислительные модели могут дать представление о взаимодействии между биофизическими параметрами в микроокружении опухоли и могут помочь в планировании и интерпретации экспериментов, которые проверяют биоэффекты локальной гипертермии.

В данной статье описан пошаговый рабочий процесс сопряжения вычислительной модели с дифференциальными уравнениями в частных производных, описывающими распределение электрического тока, биотеплопередачу и гидродинамику. Основной целью работы является изучение влияния гипертермии, доставляемой биполярным радиочастотным устройством, на давление интерстициальной жидкости внутри опухоли. Представлена система математических выражений, связывающих распределение электрического тока, биотеплопередачу и давление внутритканевой жидкости, подчеркивая изменения в распределении давления внутритканевой жидкости, которые могут быть вызваны тепловым воздействием.

Введение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Повышенное давление интерстициальной жидкости (ПРЖ) является отличительной чертой солидных опухолей1. Просачивание жидкости в интерстиций из гиперпроницаемых кровеносных сосудов неуравновешивается выходом жидкости из-за сжатия внутриопухолевых вен и отсутствия лимфатических сосудов 1,2,3. В сочетании с другими биофизическими параметрами, которые являются аномальными в микроокружении опухоли (TME), включая солидное напряжение и жесткость, повышенный уровень IFP подрывает эффективность как системной, так и местной доставки лекарств 4,5,6. Давление интерстициальной жидкости при солидных опухолях колеблется от 5 мм рт.ст. (глиобластома и меланома) до 30 мм рт.ст. (почечно-клеточная карцинома) по сравнению с 1-3 мм рт.ст. в нормальных тканях2. Высокий уровень IFP отвечает за увеличение потока жидкости к краю опухоли и подвергает стромальные клетки, инфильтрированные клетки и другие внеклеточные компоненты воздействию сдвигового стресса 1,4. Механо-биологические изменения поддерживают иммуносупрессивную ТМЭ, например, за счет увеличения эндотелиального прорастания, которое поддерживает ангиогенез, миграцию и инвазию раковых клеток, трансформирующей экспрессии фактора роста-β (TGF-β) и жесткости стромы 7,8,9.

В нескольких исследованиях изучались энергетические методы лечения с целью снижения ИАД, включая ультразвук низкой интенсивности, высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук, импульсные электрические поля и тепловую терапию 5,10,11. Было показано, что нагревание до температуры в диапазоне 40-43 °C, называемое легкой гипертермией, увеличивает перфузию опухолевой крови и, таким образом, может способствовать расширению сжатых вен и снижению сосудистого давления, облегчая интравазацию и дренаж интерстициальной жидкости11,12. Некоторые недавние исследования показали потенциал гипертермии для снижения ВЛП и, следовательно, для облегчения распределения лекарств или контрастных веществ внутри опухоли13,14. Эти исследования также показывают повышенную инфильтрацию Т-клеток после гипертермии по сравнению с контрольными группами без лечения13.

Многообещающие результаты экспериментов in vivo на мелких животных мотивируют дальнейшие исследования с использованием вычислительных подходов для углубления понимания того, как физические вмешательства влияют на физические параметры в ТМЭ 4,15,16,17. Результаты вычислительных моделей могут дополнить экспериментальные исследования in vivo, чтобы выявить причинно-следственную связь, лежащую в основе локального нагрева (или других внешних источников энергии) и IFP. Это может быть особенно поучительно, учитывая трудности, связанные с измерением пространственных вариаций ПРЖ с помощью катетерных и игольчатых преобразователей давления, которые обычно обеспечивают точечные измерения 9,16,18,19. В контексте доставки лекарств понимание ключевых биофизических механизмов имеет важное значение для определения соответствующего протокола нагревания, а также временного окна для инъекции лекарства с целью повышения вероятности эффективного распределения лекарств. Количественная информация с точки зрения изменений биофизических характеристик ТМЭ, включая, но не ограничиваясь ИНТЕРН, также может дать представление об интерпретации иммунологического ответа (например, инфильтрации Т-клеток) на внешние раздражители.

Представлен протокол компьютерного моделирования термически опосредованных изменений профилей ИДП опухоли. В частности, в протоколе подробно описывается, как смоделировать специальный аппарат для мелких животных для проведения контролируемой тепловой терапии радиочастотным током, смоделировать переходные температурные профили после нагрева и соединить гидродинамическое моделирование для вычисления пространственно-временного изменения опухолевого IFP в ответ на тепловую терапию. Эта модель отражает основные особенности экспериментальной установки, которую мы использовали в модели подкожной опухоли (McArdle RH7777, ATCC) в предыдущем экспериментальном исследовании20.

На рисунке 1 показана вычислительная модель, которую мы реализовали для расчета термически индуцированных изменений ПРЖ в опухоли, окруженной нормальной тканью. Пара игл для подкожных инъекций, введенных в опухоль, моделируется для обеспечения нагрева радиочастотным током на частоте 500 кГц. Предполагается, что в опухолевом домене находится пористый материал, состоящий из двух фаз: твердая фаза представляет собой твердый внеклеточный матрикс, а жидкая фаза представляет собой интерстициальную жидкость. В случае изменения давления или деформации матрицы в результате внешнего раздражителя, например, повышения температуры, твердые и жидкие компоненты перестраиваются. Это вызывает движение интерстициальной жидкости через внеклеточный твердый матрикс 16,17,21.

Из теории пороупругости тензор напряжений S (Pa) (уравнение [1]) представляет собой комбинацию упругого члена, описывающего изменение объема твердой компоненты относительно начальных условий, и пористого члена, описывающего напряжение, индуцированное гидростатическим давлением жидкой компоненты.

figure-introduction-1(1)

где, λ, μ (Па) — параметры Ламе, E — тензор деформации, e — объемный тензор деформации, Pi (Pa) — давление внутритканевой жидкости (I — тождественная матрица). Для твердой составляющей при пороупругом напряжении принимаются стационарные условия, что означает, что компоненты тензора напряжений ортогональны, figure-introduction-2.

На рисунке 2 показана система математических уравнений, реализованная в описанной пороупругой модели, и взаимодействие между компонентами представленной мультифизической модели. Рабочий процесс вычислительного моделирования включает в себя:

Уравнения электрических задач. Решение уравнений электрической задачи дает усредненный по времени источник радиочастотного тепла Q (джоулев нагрев). С этой целью используется квазистатическая аппроксимация уравнений Максвелла для вычисления распределения усредненного по времени электрического поля E (В/м) (рис. 2, блок 1).

Уравнения тепловых задач. Решение уравнения биотепла Пеннеса (рис. 2, блок 2) обеспечивает пространственное и временное изменение температуры T (°C) в результате воздействия источника тепла (Q), связанного с поглощенной электромагнитной энергией, пассивного нагрева, связанного с теплопроводностью тканей (figure-introduction-3), и эффекта отвода тепла при перфузии тканевой крови (cWb(T) (T - Tb)). Термин «теплоотвод» приблизительно соответствует теплообмену между кровью, протекающей в микроциркуляторном русле, и прилегающими тканями, где поглощается электромагнитная энергия. Уравнение теплопередачи также включает адвекционный член (figure-introduction-4), который описывает изменение температуры, вызванное движением интерстициальной жидкости через внеклеточный матрикс пороупругой модели. Тем не менее, этот термин оказывает незначительное влияние на температурный профиль по сравнению с другими механизмами, ответственными за изменение температуры.

Уравнения гидродинамической задачи. Уравнение сохранения массы (рис. 2, блок 3) в сочетании с законом Дарси (рис. 2, блок 4) дает на выходе пространственное и временное изменение давления межтканевой жидкости Pi, возникающее в результате баланса между источником (figure-introduction-5) и стоком (figure-introduction-6 ) жидкости. Член переходного давления в левой части уравнения figure-introduction-7 сохранения массы , описывает перегруппировку жидких и твердых компонентов в пороупругом материале. Это вызвано изменением давления интерстициальной жидкости Pi, вызванным изменением сосудистого давления Pvв зависимости от температуры.

Разница между сосудистым давлением (Pv) и давлением интерстициальной жидкости (Pi) является источником жидкости, которая протекает через внеклеточный матрикс. Термин «стонка» связан с разницей давлений между лимфатическими сосудами (PL) и интерстициальным пространством (Pi). В нормальных тканях давление в лимфатической сосудистой сети (~-6-0 мм рт.ст.) до двух раз ниже давления интерстициальнойжидкости13. Эта разница давлений обеспечивает эффективность лимфатических сосудов по оттоку избытка жидкости, экстравазирующей из стенки кровеносных сосудов в интерстиций. Для представленной здесь модели опухоли мы пренебрегли вкладом лимфатической системы 4,16,22.

Математические выражения из уравнений (2) - (5) используются для описания температурной зависимости электрической и тепловой проводимости тканей и тканевой перфузии крови23,24. Для описания температурной зависимости перфузии крови в области нормальной и опухолевой тканей используются две различные математические модели, соответственно24,25. Модели показывают, что перфузия крови увеличивается с температурой до девяти раз по сравнению с исходным уровнем в нормальной ткани и только примерно в два раза от исходного значения в опухолевом домене. Для обеих моделей увеличение перфузии крови ограничено температурами в диапазоне умеренной гипертермии (ниже 45 °C). Следует отметить, что математические выражения, уравнения (4) и (5), не полностью описывают механизмы, лежащие в основе температурно-зависимых изменений в перфузии крови в двух различных типах тканей. Тем не менее, они помогают представить ограниченную перфузию, которая обычно характеризует микроокружение опухоли по сравнению с нормальными тканями.

figure-introduction-8(2)

figure-introduction-9(3)

figure-introduction-10 (4)

figure-introduction-11 (5)

figure-introduction-12(6)

figure-introduction-13(7)

В этом исследовании мы использовали уравнения (6) и (7) для моделирования сосудистого давления в зависимости от перфузии крови как для моделей нормальной, так и для опухолевой ткани26. Из уравнений (4) и (5) скорость кровотока может быть выражена как отношение между перфузией крови и плотностью крови. Взаимосвязь между кровотоком и сосудистым давлением хорошо установлена в литературе3: скорость кровотока и геометрическое сопротивление (или проводимость, Lp) сосудистой сети определяют разницу давлений внутри кровеносного сосуда. Сосудистое давление может быть выражено как функция температуры (уравнения (6) и (7)), опираясь на эту зависимость и температурно-зависимую модель перфузии крови (уравнения (4) и (5)).

Реализация вычислительного процесса (рис. 2) и температурно-зависимые свойства моделей тканей подробно описаны в следующем разделе. Все свойства материалов, их описания и исходные значения (т.е. при температуре тела) перечислены в таблице 1. Подробнее о COMSOL Multiphysics, установленном на компьютере, используемом для реализации этого вычислительного протокола, приведена в Таблице материалов . Электрическая проблема была смоделирована с помощью модуля AC/DC; биотеплообмен был смоделирован с использованием физики теплообмена; а задача гидродинамики была смоделирована с помощью интерфейса Mathematics.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. Построить модель биполярной радиочастотной системы

  1. Предварительные шаги по настройке интерфейса
    1. Запустите COMSOL Multiphysics и нажмите « Мастер моделирования».
    2. Выберите 3D в качестве пространственного измерения.
    3. Выберите модуль «Физика переменного/постоянного тока» | Электрические поля и токи | Электрические токи.
    4. Выберите модуль теплопередачи | Теплопередача в твердых телах.
    5. Выберите модуль «Математика» | Интерфейсы PDE | Форма коэффициента PDE.
    6. Выбрать «Исследование» | Зависит от времени. Нажмите «Готово».
    7. Как только появится рабочее пространство Comsol:
      1. Выберите мультифизику | Электромагнитный нагрев. На этом этапе плотность потерь электромагнитной мощности автоматически связывается в качестве источника тепла для уравнения биотеплопередачи.
        ПРИМЕЧАНИЕ: Если Multiphysics не отображается автоматически, вручную укажите источник электромагнитного тепла (отображается в COMSOL как плотность объемных потерь). Более подробно о том, как добавить источник тепла, смотрите в разделе «Физика», шаг 2 «Настройка тепловой задачи».
      2. Выберите «Учеба» на верхней ленте | Этапы обучения | Частотный переходный процесс.
  2. Определите геометрию. На верхней ленте выберите «Геометрия», а затем:
    1. Определите два конуса с размерами, перечисленными в таблице 2.
    2. Расположите конусы на расстоянии, указанном в таблице 2 (на расстоянии d друг от друга). Эти два конуса будут моделировать две иглы для подкожных инъекций, используемые для создания биполярной радиочастотной системы.
    3. Продублируйте два предыдущих конуса, чтобы смоделировать изоляцию игл; измените размер конуса в соответствии с размерами, указанными в таблице 2.
    4. Выберите цилиндр (высота, hm и диаметр dm) для моделирования массы мышц, размещенной при z = - 9 мм (x = 0, y = 0). Значения каждого параметра приведены в таблице 2.
    5. Выберите цилиндр (высота, hs и диаметр ds) для моделирования тонкого слоя кожи, расположенного при z = 4 мм (x = 0, y = 0). Значения каждого параметра приведены в таблице 2.
    6. Выберите сферу (диаметр, dt) для моделирования подкожной опухоли, расположенной на z = -0,5 мм (x = 0, y = 0). Размер опухоли указан в таблице 2.
    7. Чтобы облегчить выбор геометрии на следующих этапах протокола, мы рекомендуем следующее:
      1. На ленте Геометрия выберите Виртуальные операции | Формирование составных доменов.
      2. Выделите все области, относящиеся к электропроводящей части игл, чтобы создать составную геометрию.
      3. Повторите ту же процедуру для создания составных областей для геометрии изоляции иглы.
  3. Определение свойств моделей биологических тканей.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Следующие шаги описывают процедуру реализации математических выражений, описанных в уравнениях (2)-(7).
    1. В узле Компонент щелкните правой кнопкой мыши, чтобы выбрать Определения.
    2. В разделе Функции выберите Аналитика.
      1. Укажите имя функции (например, k_muscle или sigma_muscle) и введите математическое выражение, соответствующее уравнению 2).
      2. Укажите температуру (T) в качестве аргумента.
      3. Укажите Единицы измерения функции: S/m в случае электропроводности.
      4. Повторите предыдущие шаги с 1 по 3 для реализации уравнения 3, соответствующим образом модифицировав единицу измерения (т.е. Вт/(м·К) для теплопроводности).
      5. Укажите единицу измерения в качестве аргумента: K (кельвин) для температуры. В поле Параметры графика укажите диапазон значений аргумента функции (т. е. температуру). Чтобы следовать этому протоколу, используйте диапазон 33-100 °C (306,15-373,15 K).
      6. Повторите предыдущие шаги с 1 по 5, чтобы сложить зависящие от температуры функции электрической (уравнение 2) и теплопроводности (уравнение 3) для каждой модели ткани ( т. е. мышц, кожи и опухоли), используя номинальные значения, перечисленные в таблице 1 (нормальная ткань относится как к мышцам, так и к коже).
    3. В разделе Функции выберите Кусочно, чтобы реализовать уравнения (4)-(7):
      1. Укажите имя функции.
      2. Укажите температуру (T) в качестве аргумента функции.
      3. Введите математическое выражение для каждого интервала температур в соответствии с уравнениями (4)-(7).
      4. Повторите предыдущие шаги с 1 по 3, чтобы сложить зависящие от температуры функции перфузии крови и сосудистого давления для каждой модели ткани, используя номинальные значения, указанные в таблице 1 (нормальная ткань относится как к мышцам, так и к коже).
  4. Назначьте свойства материала компонентам геометрии.
    1. В узле компонента выберите Материалы.
    2. Выберите заготовки, включая нормальную ткань, опухолевую ткань, кровь, ПТФЭ и нержавеющую сталь.
    3. Включите ручной выбор и выберите геометрический объект , соответствующий указанному материалу.
      1. Нормальная ткань связана с геометрией, моделирующей мышцы и кожу.
      2. Опухоль и ткани крови связаны с геометрией опухоли.
      3. Материал ПТФЭ связан с геометрией, моделирующей игольчатый изолятор.
      4. Материал из нержавеющей стали связан с геометрией конуса, моделирующей грунт и активные иглы.
    4. Для зависящей от температуры электрической и тепловой проводимости23 введите выбранное имя функции и соответствующий аргумент (т.е. T), который отображается в узле Definitions.
    5. Свойства материала, не зависящие от температуры, см. в базовых значениях27 , приведенных в таблице 1.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Мы полагаемся на теорию пороупругости для расчета давления 16,17,26. Следующие шаги показывают, как свойства пористого материала могут быть назначены определенной области.
    6. В разделе Материалы выберите Другие материалы | Пористый материал.
    7. Щелкните правой кнопкой мыши по параметру «Пористый материал », чтобы выбрать компоненты «Жидкость » и «Твердое тело ». Выберите узел Fluid и в разделе Fluid properties выберите Blood (определено на предыдущих шагах). Выберите узел Solid и в разделе Solid properties выберите Tumor (определено на предыдущих шагах). В узле Solid укажите объемную долю, определенную как θS (Таблица 1).
    8. Включите ручной выбор и выберите геометрический объект , соответствующий указанному материалу. Чтобы следовать этому протоколу, предположим, что только опухолевая область является пороэластическим доменом.
  5. Объединение
    1. В разделе Узел Mesh (Узел Mesh) выберите Size (Размер ) и выберите предопределенную сетку Finer (Более тонкая сетка).
    2. Добавьте функцию Free Tetrahedral в узел Mesh. Этот шаг позволяет получить уточненную сетку в критических областях.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Для этой модели мы определили края опухоли и дистальный конец моделей иглы для подкожных инъекций как критические области.
    3. Выберите интересующую вас геометрию и настройте максимальный (0,25 мм) и минимальный размер элемента таким образом, чтобы самый маленький компонент (например, кончик иглы) был дискретизирован как минимум четырьмя элементами сетки (полная сетка состоит из 1 487 828 элементов).

2. Физика

  1. Настройка на случай проблемы с электричеством
    ПРИМЕЧАНИЕ: Следующие шаги содержат информацию о том, как задать параметры для расчета распределения электрического поля (рис. 2, блок 1), которое будет обеспечивать радиочастотный источник тепла (Q).
    1. Щелкните правой кнопкой мыши по узлу Electric Currents (Электрические токи).
    2. Для электрических граничных условий, показанных на рисунке 3A, выберите Terminal и Ground в качестве границ.
      1. Для параметра Терминал вручную выберите проксимальный конец (сверху) одной из двух игл. Идентифицированная игла будет обеспечивать входную мощность.
      2. В разделе Терминал выберите Питание и укажите значение в соответствии с нужным протоколом энергии. Чтобы следовать этому протоколу, выберите 0,5 Вт для легкой гипертермии на основе предварительных экспериментов ex vivo 20.
      3. Выберите Ground (Заземление) и вручную выделите проксимальную поверхность второй иглы. Эта игла будет действовать как обратный электрод для обратного пути электрического тока.
      4. Нанесите электрическую изоляцию на оставшуюся внешнюю поверхность модели.
  2. Настройка для решения проблемы с температурой
    ПРИМЕЧАНИЕ: Следующие шаги показывают, как включить зависящие от температуры функции перфузии крови (уравнения 4 и 5) в уравнение биотеплопередачи для моделирования теплоотвода, вызванного кровотоком.
    1. Выберите узел Heat Transfer in Solids и укажите 33 °C в качестве начального значения температуры.
    2. Чтобы смоделировать эффект поглотителя тепла из-за кровотока, щелкните правой кнопкой мыши по пункту Теплопередача в твердых телах, добавьте область Источник тепла и выберите геометрию, в которой следует учитывать эффект теплоотвода (т. е. опухоль и нормальная ткань). Выбрать общий источник | Пользователь определяет , где может быть введено выражение для радиатора.
    3. Для тепловых граничных условий, показанных на рисунке 3B, щелкните правой кнопкой мыши на Heat Transfer, добавьте Heat Flux в качестве граничного условия и укажите внешние поверхности, к которым применяется тепловой поток. Выберите Convective heat flux в качестве типа потока. Для коэффициента теплопередачи используйте h = 15 Вт/(м2 · К) смоделировать механизм естественного теплообмена между кожей и воздухом28. Укажите внешнюю температуру. Используйте T = 20 °C для моделирования температуры окружающей среды в лабораторных условиях.
  3. Настройка для задачи гидродинамики
    ПРИМЕЧАНИЕ: Следующие шаги описывают, как реализовать уравнение сохранения массы, проиллюстрированное в Рисунок 2 (Блок 3) и как это может быть связано с изменением температуры.
    1. Выберите узел Coefficient Form PDE и укажите Pressure в качестве зависимой переменной. На этом этапе автоматически назначается единица измерения Паскаль (Па).
      ПРИМЕЧАНИЕ: После того, как моделирование будет рассчитано, результаты могут быть отображены и/или экспортированы с использованием выбранных единиц измерения. Мы представляем результаты с использованием единиц мм рт.ст. для согласованности с литературой (см. раздел репрезентативных результатов).
    2. Укажите единицу проводимости жидкости 1/с в качестве величины исходного члена.
    3. Определите имя для идентификации переменной (Pi, давление внутритканевой жидкости в этом исследовании).
    4. Щелкните правой кнопкой мыши узел Coefficient Form PDE и выберите домен Coefficient Form . Укажите геометрическую единицу , к которой относится уравнение (опухоль). Повторите те же шаги и выберите оставшуюся ткань (нормальную ткань), к которой будет применена другая ФДЭ.
    5. Для модели опухоли задайте следующие коэффициенты и члены для получения уравнения сохранения массы (рис. 2 блок 3): коэффициент диффузии Ki опухоли (табл. 1); Коэффициент figure-protocol-1 демпфирования ); Исходный термин figure-protocol-2 . Для модели опухоли пренебрегайте вкладом лимфатической системы. Все остальные коэффициенты установите равными нулю.
    6. Для модели нормальной ткани задайте следующие коэффициенты и члены для получения уравнения сохранения массы (рис. 2 блок 3): коэффициент диффузии Ki  нормальной ткани (табл. 1); Коэффициент figure-protocol-3 демпфирования ; Исходный термин figure-protocol-4 . Чтобы рассматривать нормальную ткань как нормально функционирующую ткань, учитывайте вклад лимфатической системы. Все остальные коэффициенты установите равными нулю.
    7. Для создания связи с электромагнитно-термическим моделированием выразим сосудистое давление Pv в зависимости от температуры (с помощью переменной перфузии крови см. уравнения 6 и 7).
    8. Щелкните правой кнопкой мыши по формуле коэффициента PDE и выберите «Начальные значения». Выберите геометрическую область (опухоль) и повторите тот же шаг для модели нормальной ткани (нормальной ткани). Укажите Pi0для опухоли и нормальной ткани в соответствии со значениями, приведенными в таблице 1.
    9. Для граничных условий , относящихся к гидродинамическому исследованию, показанных на рисунке 3C, щелкните правой кнопкой мыши на Coefficient Form PDE и выберите Dirichlet Boundary conditions. Выберите наружную поверхность домена нормальной ткани и присвойте значение Pi0, соответствующее нормальной ткани (табл. 1).

3. Запустите моделирование и отобразите результаты

ПРИМЕЧАНИЕ: В качестве заключительного шага перед расчетом укажите время (имитируя продолжительность процедуры) и рабочую частоту:

  1. Выберите Frequency-Transient в узле Study.
    1. Укажите единицы времени.
    2. В разделе Output Times (Время выхода) выберите диапазон ( справа) и укажите 0 с в качестве начала, 5 с в качестве шага и 900 с в качестве остановки.
    3. Установите частоту 500e3 Гц.
  2. Выберите Вычислить, чтобы запустить моделирование.
  3. Для визуализации результатов выберите Наборы данных в узле Результаты.
    1. Щелкните правой кнопкой мыши, чтобы выбрать секущую плоскость, чтобы определить плоскость, используемую для визуализации 2D-распределений (например, zx-плоскость при y = 0).
    2. Щелкните правой кнопкой мыши, чтобы выбрать точку среза в 3D-объеме, чтобы отобразить изменение параметра во времени.
  4. В разделе «Результаты» на верхней ленте,
    1. Выберите группу 2D-графиков , чтобы визуализировать двумерное распределение переменной (например, температуры) на одной из плоскостей, определенных в описанных выше шагах.
    2. Выберите группу графиков 1D для визуализации результатов 1D (например, давления во времени) в точке или нескольких точках, определенных в описанных выше шагах.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Время запуска моделирования с настройками, описанными в этом протоколе, составляет примерно 2,5 часа.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Однородное распределение высокого давления интерстициальной жидкости внутри опухоли и снижение до нормальных значений (0-3 мм рт.ст.) на периферии являются отличительными чертами ТМЭ. На рисунках 4 и 5 показаны начальные условия (t = 0 мин) температуры (А), давления внутритканевой жидкости (В) и скорости жидкости (С). Перед началом нагревания, когда начальная температура составляет 33 °C, величина давления интерстициальной жидкости внутри опухоли составляет прим...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Мы представляем протокол вычислительного моделирования для объединения электротермического моделирования переходных процессов с гидродинамическим моделированием для изучения влияния радиочастотной гипертермии на профили теплового и интерстициального давления жидкости в опухолях. Ключевым аспектом является построение численного рабочего процесса, способного фиксировать существующую связь между температурой и сосудистым давлением, которое, в свою очередь, управляет изменениями давления интерстициальной жидкости.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

У авторов нет конфликта интересов, который можно было бы раскрыть.

Благодарности

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Исследование было поддержано грантами Национального научного фонда (No 2039014) и Национального института рака (R37CA269622).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
COMSOL Multiphysics (v. 6.0)COMSOL AB, Стокгольм, ШвецияПрограммное обеспечение, используемое для реализации вычислительного процесса, описанного в протоколе
Dell 1.8.0, 11th Gen Intel(R) Core(TM) i7-11850H @ 2.50GHz, 2496 Mhz, 8 ядер, 16 логических процессоров, 32 GB RAMDell Inc. Ноутбук, используемый для запуска вычислительного моделирования

Ссылки

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Nia, H. T., Munn, L. L., Jain, R. K. Physical traits of cancer. Science. 370 (6516), 546-556 (2020).
  2. Heldin, C. -H., Rubin, K., Pietras, K., Östman, A. High interstitial fluid pressure - an obstacle in cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 4 (10), 806-813 (2004).
  3. Jain, R. K. Determinants of tumor blood flow: a review. Cancer Research. 48, 2641-2658 (1988).
  4. Stylianopoulos, T., Munn, L. L., Jain, R. K. Reengineering the physical microenvironment of tumors to improve drug delivery and efficacy: from mathematical modeling to bench to bedside. Trends in Cancer. 4 (4), 292-319 (2018).
  5. Sheth, R. A., Hesketh, R., Kong, D. S., Wicky, S., Oklu, R. Barriers to drug delivery in interventional oncology. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 24 (8), 1201-1207 (2013).
  6. Chauhan, V. P., Stylianopoulos, T., Boucher, Y., Jain, R. K. Delivery of molecular and nanoscale medicine to tumors: transport barriers and strategies. Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering. 2 (1), 281-298 (2011).
  7. Li, R., et al. Interstitial flow promotes macrophage polarization toward an M2 phenotype. Molecular Biology of the Cell. 29 (16), 1927-1940 (2018).
  8. Stine, C. A., Munson, J. M. Autologous gradient formation under differential interstitial fluid flow environments. Biophysica. 2 (1), 16-33 (2022).
  9. Provenzano, P. P., et al. Enzymatic targeting of the stroma ablates physical barriers to treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Cell. 21 (3), 418-429 (2012).
  10. Pal, K., Sheth, R. A. Engineering the tumor immune microenvironment through minimally invasive interventions. Cancers. 15 (1), 196(2022).
  11. Dunne, M., Regenold, M., Allen, C. Hyperthermia can alter tumor physiology and improve chemo- and radio-therapy efficacy. Advanced Drug Delivery Reviews. 163-164, 98-124 (2020).
  12. Vaupel, P., et al. From localized mild hyperthermia to improved tumor oxygenation: physiological mechanisms critically involved in oncologic thermo-radio-immunotherapy. Cancers. 15 (5), 1394(2023).
  13. Stapleton, S., et al. Radiation and heat improve the delivery and efficacy of nanotherapeutics by modulating intratumoral fluid dynamics. ACS Nano. 12 (8), 7583-7600 (2018).
  14. Li, Q., Zhou, Y., Zhang, F., McGregor, H., Yang, X. Radiofrequency hyperthermia enhances locally delivered oncolytic immuno-virotherapy for pancreatic adenocarcinoma. CardioVascular and Interventional Radiology. 45 (12), 1812-1821 (2022).
  15. Mpekris, F., et al. Combining microenvironment normalization strategies to improve cancer immunotherapy. Proceedings of the National Academy of Sciences. 117 (7), 3728-3737 (2020).
  16. Netti, P. A., Baxter, L. T., Boucher, Y., Skalak, R., Jam, R. K. Time-dependent behavior of interstitial fluid pressure in solid tumors: implications for drug delivery. Cancer Research. 15 (55), 5451-5458 (1995).
  17. Andreozzi, A., Iasiello, M., Netti, P. A. Effects of pulsating heat source on interstitial fluid transport in tumour tissues. Journal of The Royal Society Interface. 17 (170), 612-626 (2020).
  18. Leunig, M., Goetz, A. E., Messmer, K. Interstitial fluid pressure in solid tumors following hyperthermia: possible correlation with therapeutic response. Cancer Research. 52, 487-490 (1992).
  19. Muñoz, N. M., et al. Immune modulation by molecularly targeted photothermal ablation in a mouse model of advanced hepatocellular carcinoma and cirrhosis. Scientific Reports. 12 (1), 14449(2022).
  20. Bottiglieri, A., et al. RF-hyperthermia to modulate tumor interstitial fluid pressure: an in vivo pilot study. 38th Annual Society for Thermal Medicine Meeting. , (2023).
  21. Baxter, L. T., Jain, R. K. Transport of fluid and macromolecules in tumors. I. Role of interstitial pressure and convection. Microvascular Research. 37 (1), 77-104 (1989).
  22. Stapleton, S., et al. A mathematical model of the enhanced permeability and retention effect for liposome transport in solid tumors. PLoS ONE. 8 (12), 1-10 (2013).
  23. Rossmann, C., Haemmerich, D. Review of temperature dependence of thermal properties, dielectric properties, and perfusion of biological tissues at hyperthermic and ablation temperatures. Critical Reviews in Biomedical Engineering. 42 (6), 467-492 (2014).
  24. Song, C. W., Lokshina, A., Rhee, J. G., Patten, M., Levitt, S. H. Implication of blood flow in hyperthermic treatment of tumors. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 31 (1), 9-16 (1984).
  25. Tompkins, D. T., et al. Temperature-dependent versus constant-rate blood perfusion modelling in ferromagnetic thermoseed hyperthermia: results with a model of the human prostate. International Journal of Hyperthermia. 10 (4), 517-536 (1994).
  26. Andreozzi, A., Iasiello, M., Netti, P. A. A thermoporoelastic model for fluid transport in tumour tissues. Journal of The Royal Society Interface. 16 (154), 0030-0046 (2019).
  27. Hasgall, P. A., et al. IT'IS Database for thermal and electromagnetic parameters of biological tissues. , (2022).
  28. Cavagnaro, M., et al. Influence of the target tissue size on the shape of ex vivo microwave ablation zones. International Journal of Hyperthermia. 31 (1), 48-57 (2015).
  29. Munson, J., Shieh, A. Interstitial fluid flow in cancer: implications for disease progression and treatment. Cancer Management and Research. 19 (6), 317-328 (2014).
  30. Muñoz, N. M., et al. Influence of injection technique, drug formulation and tumor microenvironment on intratumoral immunotherapy delivery and efficacy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 9 (2), 0018-0027 (2021).
  31. Swartz, M. A., Lund, A. W. Lymphatic and interstitial flow in the tumour microenvironment: linking mechanobiology with immunity. Nature Reviews Cancer. 12 (3), 210-219 (2012).
  32. Mehta, A., Oklu, R., Sheth, R. A. Thermal ablative therapies and immune checkpoint modulation: can locoregional approaches effect a systemic response. Gastroenterology Research and Practice. 2016, 1-11 (2016).
  33. Song, C. W., Park, H., Griffin, R. J. Improvement of tumor oxygenation by mild hyperthermia. Radiation Research. 155 (4), 515-528 (2001).
  34. Dewhirst, M. W., Oleson, J. R., Kirkpatrick, J., Secomb, T. W. Accurate three-dimensional thermal dosimetry and assessment of physiologic response are essential for optimizing thermoradiotherapy. Cancers. 14 (7), 1701(2022).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE

Запросить разрешение

Теги

Похожие статьи