Методическая статья

Сетевая фармакология и валидация антидепрессивных механизмов Цянчжифана в модели крысы с хронической стресс-индуцированной депрессией

946 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/68198

⸱

6 июня 2025 г.

 ,  ,  , 
1College of Traditional Chinese Medicine, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, 2Innovation Research Institute of Traditional Chinese Medicine, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, 3Office of Shandong College of Traditional Chinese Medicine

* These authors contributed equally

В этой статье

Краткое содержание

В этом исследовании оценивалась антидепрессивная эффективность Цянчжифана на крысах с хронической депрессией, вызванной стрессом, и выяснялось его регуляторное влияние на пути HIF-1 и JAK-STAT с помощью сетевой фармакологии и молекулярного докингового анализа.

Аннотация

Депрессия — это сложное психическое расстройство, которое создает значительные проблемы для лечения. Цянчжифан (QZF), соединение, используемое в традиционной китайской медицине, демонстрирует потенциальную клиническую эффективность в лечении депрессии. Однако механизмы действия и действующие вещества QZF до конца не выяснены. Основной целью данного исследования было выяснение эффективных активных ингредиентов и потенциальных молекулярных механизмов QZF для облегчения депрессии путем интеграции прогнозов сетевой фармакологии с экспериментальными валидациями.

Мы приняли модель хронического удерживающего стресса (CRS) на крысах и провели поведенческие тесты, такие как тест в открытом поле (OFT), тест предпочтения сахарозы (SPT) и тест принудительного плавания (FST), чтобы оценить терапевтические эффекты QZF на депрессию. Что касается поведенческих параметров, то группа QZF продемонстрировала значительно более высокую массу тела, коэффициент предпочтения сахарозы и время пребывания в центральной зоне по сравнению с модельной группой (P < 0,01, P < 0,01, P < 0,01), а также значительно сокращенное время иммобилизации в тесте принудительного плавания (P < 0,001). Исследования сетевой фармакологии и молекулярного докинга показывают, что QZF может оказывать антидепрессивное действие, модулируя пути HIF-1 и JAK-STAT, при этом ключевые гены-мишени, включая AKT1, IL-6, MTOR и TP53, участвуют в воспалении, нейропротекции и апоптозе. В заключение, это исследование предлагает новый взгляд на модернизацию и развитие препаратов китайской медицины для комплексного лечения депрессии.

Введение

Депрессия, широко распространенная глобальная проблема здравоохранения, характеризуется устойчивым подавленным настроением, снижением интереса и удовольствия, а также когнитивными и неврологическими нарушениями1. По данным Всемирной организации здравоохранения, депрессия затрагивает примерно 380 миллионов человек во всем мире, и ожидается, что эта цифра будет увеличиваться. Будучи сложным многофакторным психическим расстройством, депрессия влияет на качество жизни пациентов и представляет собой значительную экономическую и медицинскую нагрузку на общество, характеризуясь высокой частотой заболеваемости, рецидивов и инвалидностью.

Этиология депрессии сложна, а точные механизмы до сих пор до конца не изучены. По мере развития исследований в этой области значительное внимание привлекают такие факторы, как нейровоспаление, окислительный стресс и апоптоз. Исследования показывают, что у пациентов с депрессией наблюдается повышенный уровень провоспалительных цитокинов, таких как TNF и интерлейкин-1β, по сравнению со здоровыми людьми, а более высокая распространенность депрессии наблюдается у пациентов с воспалительнымисостояниями. При окислительном стрессе активные формы кислорода (АФК) вырабатываются в избыточном количестве в ответ на вредные раздражители, подавляя антиоксидантную защиту организма и приводя к дисбалансу между окислительной и антиоксидантной системами, тем самым вызывая повреждение тканей. Повышенный окислительный стресс при депрессии может усиливать перекисное окисление липидов и усугублять повреждение клеточных генов и белков, влияя на функцию нейронов и способствуя дегенерации нейронов, апоптозу и нарушениюпластичности. Кроме того, изменения, наблюдаемые в клинических проявлениях, биохимических маркерах и структурах мозга у пациентов с депрессией, связаны с апоптозом. Визуализирующие исследования показывают уменьшение объема гиппокампа и атрофию у пациентов с депрессией, при этом апоптоз нейронов потенциально играет ключевую роль в этих изменениях6.

В настоящее время медикаментозное лечение является основным подходом к лечению депрессии, при этом вклинической практике часто используются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата норадреналина (НРИ). Однако эти препараты сопровождаются значительными побочными эффектами. В дополнение к симптомам со стороны центральной нервной системы, таким как головная боль и бессонница, большинство антидепрессантов также обычно проявляют побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту и диарею. Некоторые антидепрессанты также могут вызывать сексуальную дисфункцию10, что серьезно влияет на результаты лечения и снижает приверженность лечению среди пациентов с депрессией11. Более того, эффективность этих препаратов ограничена для некоторых пациентов. Недавние метаболомные исследования показали, что индивидуальные различия в микробиоте кишечника могут влиять на эффективность лекарств12. Таким образом, разработка более безопасных и эффективных методов лечения остается критически важным направлением в исследованиях депрессии.

Препараты традиционной китайской медицины (ТКМ) продемонстрировали значительный потенциал в лечении депрессии, что объясняется их синергетическим эффектом, включающим множество компонентов, мишеней и путей. ТКМ утверждает, что энергичная Ян Ци необходима для поддержания жизненных сил организма. Поэтому профессор Юаньцин Дин, используя уникальные принципы диагностики и лечения ТКМ и обширный клинический опыт, предположил, что «ян юй шэнь туй» является фундаментальным патогенезом депрессии. Основываясь на этой концепции, он разработал метод Цянчжифан (QZF) специально для борьбы с этим патогенезом14. Клиническое применение QZF в лечении депрессии продемонстрировало значительную эффективность, с общим эффективным показателем 71,43%15. QZF состоит из различных традиционных китайских лекарственных материалов, в том числе Ramulus cinnamomi (gui zhi, GZ), Polygala tenuifolia (yuan zhi, YZ), Alpinia oxyphylla miq (yi zhi ren, YZR), Paeonia lactiflora (bai shao, BS), Fritillariae cirrhosae bulbus (chuan bei mu, CBM), Panax ginseng (ren shen, RS), Rhodiola rosea L (hong jing tian, HJT) и солодки (gan cao, GC) (Дополнительный файл 1). Исследования показали, что Polygala tenuifolia богата сапонинами и проявляет нейропротекторное действие16. Аналогичным образом, пара трав рамулюса Коричного и Paeonia lactiflora демонстрирует потенциальную эффективность в облегчении боли и депрессии17. Кроме того, общее количество сапонинов женьшеня может снижать уровень провоспалительных цитокинов в гиппокампе, улучшать депрессивное поведение и ослаблять повреждение нервов гиппокампа у крыс. Солодка в основном содержит тритерпеноиды и флавоноиды. Общее количество флавоноидов (LF) солодки может играть антидепрессивную роль, улучшая депрессивное поведение, модулируя сигнальный путь BDNF/TrkB и повышая синаптическую пластичность. Тем не менее, конкретные механизмы, лежащие в основе антидепрессивных эффектов QZF, остаются неясными, что ограничивает его широкое применение.

Таким образом, наше исследование направлено на создание модели депрессии CRS у крыс, демонстрацию терапевтического эффекта QZF на депрессию у крыс с помощью поведенческих экспериментов и систематическую оценку антидепрессивного механизма QZF с использованием сетевой фармакологиии технологии молекулярного докинга. Прояснив активные компоненты и потенциальные мишени QZF, можно точно определить основные мишени депрессии. Мы считаем, что, глубоко изучив механизм действия QZF, мы можем не только обеспечить более безопасные и эффективные варианты лечения пациентов с депрессией, но и обеспечить научную основу для применения ТКМ в лечении депрессии.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

Все экспериментальные протоколы были одобрены Комитетом по этике экспериментов на животных Шаньдунского университета традиционной китайской медицины (номер утверждения: YYLW2023000327) и соответствовали Руководству по уходу и использованию лабораторных животных, выпущенному Национальными институтами здравоохранения. В этом эксперименте мы использовали 40 здоровых самцов крыс класса Wistar, класса SPF, со средней массой тела (140 ± 10) г (рис. 1). Список всех материалов, оборудования и программного обеспечения, используемых в этом протоколе, см. в Таблице материалов .

1. Модель депрессии крысы

  1. Содержание и группировка животных
    1. Войдите в комнату для разведения животных и пронумеруйте их с помощью инструмента для маркировки хвоста.
    2. Содержание крыс по отдельности в клетках, поддержание температуры 21 ± 2 °C и цикл свет/темнота 12 ч/12 ч.
    3. Акклиматизируйте крыс в лаборатории в течение 7 дней, обеспечивая произвольный доступ к пище и воде и ежедневно обрабатывая их для адаптации.
    4. После периода акклиматизации измерьте массу тела, а также проведите тесты на предпочтение сахарозы (SPT) и тесты в открытом поле (OFT).
    5. Основываясь на экспериментальных данных, разделите крыс на четыре группы, убедившись, что каждая группа состоит из 10 крыс: контрольная группа (CON), модельная (CRS), группа QZF и группа флуоксетина (F).
  2. Создание модели хронического удерживающего стресса (CRS) на крысах
    1. Соорудите удерживающее устройство для крыс. Выберите прозрачную пластиковую трубку с диаметром и длиной, подходящими для размеракрысы 21, позволяющей крысе стоять и поворачиваться внутри, предотвращая побег. Используйте электрический дырокол для паяльника, чтобы создать отверстия по бокам пластиковой трубки и на крышке, чтобы обеспечить надлежащую циркуляцию воздуха.
    2. Осторожно поместите крыс в удерживающие устройства (за исключением устройств группы С) через 1 ч после ежедневного внутрижелудочного введения препарата, убедившись, что они находятся в удобном положении.
    3. Лишить все группы крыс пищи и воды в период сдерживания. После окончания периода ограничения обеспечьте их достаточным количеством пищи и воды равномерно. Установите суточную продолжительность удерживания на уровне 6 ч (с 9:30 ч до 15:30 ч) и поддерживайте ее в течение 28 дней подряд.

2. Медикаментозное вмешательство

  1. Ввод через зонд: 1 мл раствора/100 г массы тела, флуоксетин (2,7 мг·кг-1·день-1) и QZF (2 г·кг-1·день-1)22. Обеспечьте группы C и CRS эквивалентным нормальным физиологическим раствором для контроля одной переменной.
    Примечание: Ежедневное введение препарата проводилось в 08:00 ч, начиная синхронно с установлением модели и продолжаясь в течение 28-дневного периода моделирования.

3. Тест на предпочтение сахарозы (SPT)

  1. Лишите крыс пищи и воды на 24 ч до начала эксперимента.
  2. Приготовьте 1% водный раствор сахарозы и разлейте раствор и чистую воду в питьевые бутылки подопытных животных для взвешивания. Измерьте потребление чистой воды и сахарозы, взвесив бутылки до и после эксперимента.
  3. Поставьте по одной бутылке раствора сахарозы и по одной бутылке чистой воды у водозабора каждой крышки клетки для крыс, по одной слева и по одной справа, для свободного доступа к питью. Чтобы крысы не отдавали предпочтение одной стороне для приема воды, поменяйте местами бутылки с водой слева и справа через 30 минут эксперимента.
  4. Через 1 ч эксперимента извлеките все бутылки с водой, быстро взвесьте их и запишите потребление раствора сахарозы и чистой воды. Рассчитайте недельный коэффициент предпочтения сахарозы по формуле:
    Предпочтительное значение сахарозы = figure-protocol-1 × 100%

4. Измерение массы тела

  1. Взвешивайте крыс еженедельно при их поступлении в лабораторию и установите фиксированное время взвешивания на 7:00 утра. Установите этот график, чтобы облегчить наблюдение за изменениями массы тела.

5. Испытание в открытом поле (ОФТ)

  1. Перед началом эксперимента приучите крыс к поведенческой комнате в течение 1 ч и отрегулируйте освещение в боксе открытого поля, чтобы обеспечить равномерное распределение. Убедитесь, что крысы хорошо видны в программном обеспечении для слежения.
  2. Используйте систему отслеживания и анализа видео, чтобы разделить нижнюю поверхность ящика для открытого поля (50 см x 50 см x 50 см) на девять квадратных сеток равной площади. Обозначьте восемь сеток, примыкающих к стенам, как периферийную область, а центральную сетку — как центральную область.
  3. Поместите крысу в центральную часть ящика для открытого поля. Записывайте движения крысы в течение 5 минут с помощью системы видеослежения.
  4. После тестирования каждой крысы очистите камеру 75% этанолом, чтобы удалить остаточный запах и предотвратить вмешательство в поведение следующей крысы. Введите общее расстояние (мм) выполнения работ на открытом поле и количество операций в центральной сетке в записях OFT.

6. Тест по форсированному плаванию (FST)

Примечание: Эксперимент с принудительным плаванием крыс включает в себя предварительный и формальный эксперименты. Проведите предварительный эксперимент за 24 часа до формального эксперимента, следуя той же процедуре, с крысой, плавающей в течение 15 минут.

  1. Транспортируйте подопытных животных в поведенческую комнату не менее чем за 30 минут до начала эксперимента, чтобы они могли акклиматизироваться к окружающей среде.
  2. Приготовьте прозрачный цилиндрический цилиндр для воды из плексигласа (высота 50 см, диаметр 20 см) и наполните его водой при температуре 23-25 °C. Регулируйте глубину воды в зависимости от веса животного, следя за тем, чтобы хвост животного оставался на определенном расстоянии от дна цилиндра.
  3. Медленно поместите крыс в цилиндр с водой и сохраняйте тишину на протяжении всего эксперимента. Активируйте камеру и систему сбора сигнала. Наблюдайте и записывайте продолжительность плавающей неподвижности в пределах 300 с. Сразу же выньте крыс из воды и высушите их в конце эксперимента.
  4. После каждого сеанса заменяйте воду, чтобы предотвратить какое-либо влияние на следующую крысу.

7. Сетевое фармакологическое прогнозирование

  1. Сбор соединений QZF и предполагаемых мишеней
    1. Доступ к базе данных систем традиционной китайской медицины по фармакологии (TCMSP) (https://old.tcmsp-e.com/)23, базе данных HERB24 и базе данных TCMID (https://www.bidd.group/TCMID/). Используйте восемь названий ТКМ в QZF, включая GZ, YZ, YZR, BS, CBM, RS, HJT и ZGC, в качестве ключевых слов для поиска активных соединений и мишеней трав. Сбор целей из TCMSP и прогноза целей по Швейцарии (http://www.swisstargetprediction.ch/). Установите значение фильтра на Вероятность* > 0.
      Примечание: Как правило, ингредиенты включали в качестве активных ингредиентов на основе их фармакокинетических характеристик: пероральная биодоступность (OB) ≥ 30% и лекарственные характеристики (DL) ≥ 0,1825.
  2. Прогнозирование целевых показателей заболевания
    1. Выполните поиск по ключевому слову «депрессия» в базе данных GeneCards (https://www.genecards.org/), получите генные мишени, связанные с депрессией, загрузите электронную таблицу целевых показателей заболеваний, отфильтруйте показатели генов, которые выше среднего значения, и составьте список целевых показателей депрессии26.
  3. Сеть «лекарственный компонент-болезнь-мишень»
    1. Создайте новую таблицу и заполните ее целями, связанными с депрессией, и целями лекарств в том же столбце. Нажмите « Пуск » в строке меню | Условное форматирование | Правила выделения ячеек | Повторяющиеся значения. Выберите формат (например, «Светло-красная заливка») в появившемся диалоговом окне27, нажмите OK для просмотра результатов.
    2. Запустите программное обеспечение для анализа сети и импортируйте файл таблицы, нажав на кнопку «Файл» в строке меню | Импорт | Сеть. Оптимизируйте внешний вид сети, настроив размер и цвет узлов на панели Style , расположенной в левой панели управления. Выполните анализ топологии сети, нажав на Инструменты в строке меню | Анализ сети27.
  4. Сеть белок-белковых взаимодействий (ИПП)
    1. Получите доступ к инструменту Jvenn (https://jvenn.toulouse.inrae.fr/app/example.html), загрузите составные мишени и мишени для болезней отдельно, нанесите на график перекрывающиеся гены (OGE) между предполагаемыми мишенями соединения и мишенями для болезней. Нажмите на цифры на изображении, скопируйте их в таблицу и загрузите изображение диаграммы Венна.
    2. Получите доступ к базе данных STRING (https://stringdb.org/)28 и введите OGE из электронной таблицы в базу данных. В частности, вставьте список перекрывающихся целей QZF Anti-depression в диалоговое окно «Список имен ». Выберите Homo sapiens в разделе Организмы и нажмите на ПОИСК | ПРОДОЛЖАЙТЕ. Выберите опцию «Экспорт» в строке заголовка и загрузите сводную таблицу сети PPI в форматах PNG и TSV29.
  5. Скрининг основных белков
    1. Запустите программное обеспечение для сетевого анализа (https://cytoscape.org/). Затем в строке меню нажмите «Файл» | Импорт | Сеть | Файл для импорта файла формата TSV, сгенерированный на предыдущем шаге30.
    2. Выберите «Анализ сети » в строке меню и нажмите кнопку «Анализ». Затем просмотрите результаты анализа и поймите общие структурные характеристики сети, такие как количество узлов, количество ребер и средняя степень.
    3. Выбор приложений | Диспетчер приложений в строке меню. Найдите MCODE, установите подключаемый модуль и запустите его, чтобы получить целевой концентратор. Затем найдите CytoNCA, установите подключаемый модуль и сосредоточьтесь на трех значениях параметров: Степень, Центральность близости (CC) и Центральность междугородности (BC). По значениям этих параметров отбирают узлы с более высокой степенью, CC и BC, которые в целом считаются ядром белков31.
  6. Анализ обогащения онтологии генов (GO) и Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG)
    1. Откройте платформу биоинформатики (https://www.omicshare.com/). Перейдите в меню «Инструменты », найдите инструмент преобразования генов ID и нажмите на него. Затем нажмите кнопку «Загрузить файл », выберите сгенерированный шаг в ядре целевых генов и загрузите список преобразованных идентификаторов файлов.
    2. В меню «Инструменты » нажмите на инструмент «Динамический анализ обогащения KEGG ». Загрузите список идентификаторов генов. В опции «Вид» выберите Homo sapiens и нажмите кнопку «Отправить ».
    3. В меню Инструменты нажмите на инструмент Динамический анализ обогащения GO | Вариант гена | Опция загрузки файла. Выберите список идентификаторов генов и в опции «Вид» выберите Homo sapiens. Выберите тип GO для анализа, включая «Биологический процесс», «Молекулярная функция» и «Клеточный компонент».
    4. Для получения результатов анализа обогащения KEGG и GO установите порог фильтрации как p < 0,05. Расположите подсчеты в порядке убывания.

8. Верификация молекулярного докинга

  1. Посетите веб-сайт PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/). Введите целевые соединения в строку поиска. Нажмите на 2D-структуру и загрузите ее.
  2. Откройте базу данных PDB (https://www.Rcsb.org/). Выберите кристаллическую структуру с высоким разрешением и содержащую исходный лиганд. Скачайте PDB-файл.
  3. Для оптимизации структуры белка откройте программное обеспечение для молекулярной визуализации. Загрузите скачанный PDB-файл. Удалите молекулы воды и сохраните оптимизированный PDB-файл.
  4. Откройте программное обеспечение для молекулярного докинга и импортируйте оптимизированный PDB-файл. В AutoDockTools нажмите « Правка» | Delete Water , чтобы удалить молекулы воды. Нажмите на Редактировать | Добавление водорода | Добавьте к белку атомы водорода илиганд 29.
  5. В AutoDockTools установите рецепторную полосу в receptor.pdbqt , а лигандную полосу в лигандную полосу в ligand.pdbqt. Откройте pdbqt. , чтобы просмотреть сайты связывания белка и лиганда, а также установить размер и положение стыковочной коробки, чтобы убедиться, что она может полностью охватить рецепторный белок и соединение лиганда. В AutoDockTools нажмите на Сетка | Определите Grid Box , чтобы задать координаты центра и размеры блока, а также использовать значения по умолчанию для молекулярного докинга. Стыковочные рамы будут автоматически отсортированы в порядке убывания энергий привязки.
  6. Откройте файл результатов и запишите оптимальное значение энергии связывания. Более низкие энергии связывания указывают на более стабильное связывание. Используйте программное обеспечение для молекулярной визуализации для загрузки файла результатов. Отрегулируйте вид и цвет, чтобы четко отображать взаимодействие лиганд-рецептор.

9. Статистический анализ

  1. Проводите статистический анализ в программном обеспечении для анализа и визуализации научных данных и представляйте все данные в виде среднего ± SEM. Используйте повторные измерения двустороннего ANOVA для сравнения между группами до и после приема препарата. Используйте одностороннюю ANOVA для сравнения между более чем двумя группами.
  2. Примем значение P < 0,05 как статистически значимое.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

Результаты поведенческого теста в модели депрессии крыс, индуцированной СВК

Результаты теста на предпочтение сахарозы
На исходном уровне не было различий в коэффициенте предпочтения сахарозы среди групп (P > 0,05). После 28 дней вмешательства коэффициент предпочтения сахарозы в группе СВК был значительно ниже, чем в группе CON (P < 0,05), в то время как группы F и QZF показали значительно более высокие коэффициенты по сравнению с гр...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

CRS является широко используемым методом для создания животных моделей депрессии. Эта модель имитирует хронический психологический стресс, с которым мы сталкиваемся в жизни человека, и вызывает у крыс депрессивноеповедение. В этом исследовании удерживающая трубка для крыс была изготовлена из прозрачного пластика, что обеспечивало безопасность животных и позволяло вести четкое наблюдение во время эксперимента. Прозрачная трубка имела размеры около 18 см в длину и 6...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

У авторов нет конфликта интересов, о котором можно было бы заявить.

Благодарности

Исследование было поддержано Национальным фондом естественных наук Китая (82374311), Проектом по созданию ключевой дисциплины «Базовая теория» (ТКМ) Государственного управления традиционной китайской медицины высокого уровня (ТКМ) (zyyzdxk-2023118), Национальным проектом строительства студии экспертов по традиционной китайской медицине (Национальное образовательное письмо по китайской медицине No 75) и Фондом естественных наук провинции Шаньдун (ZR2022LZY016). Гранулы QZF были подготовлены отделением фармацевтической продукции аффилированной больницы Шаньдунского университета традиционной китайской медицины.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
Система анализа поведения животныхШанхай Синсофт Информационные Технологии Ко., ЛтдXR-Суперлабиринт
Автодок-инструментыНаучно-исследовательский институт Скриппса
Цитоскейп  программное обеспечениеКонсорциум CytoscapeВерсия 3.7.2
Электрический дырокол для паяльникаНанкин Найвэй Технолоджи Ко., Лтд.
ФлуоксетинЛилли Сучжоу Фармасьютикал Ко., Лтд
Экспериментальная система в открытом полеШанхай Синсофт Информационные Технологии Ко., ЛтдХР-ХЗ301
ПиМолSchrö Дингер
Цянчжифан Аффилированная больница Шаньдунского университета традиционной китайской медицины, Цзинань, Китай
Прозрачная пластиковая трубка Nantong Baiyang Plastic Products Co., Ltd. 

Ссылки

  1. Wu, C., Mu, Q., Gao, W., Lu, S. The characteristics of anhedonia in depression: A review from a clinically oriented perspective. Transl Psychiatry. 15 (1), 90(2025).
  2. Moitra, M., et al. Global mental health: Where we are and where we are going. Curr Psychiatry Rep. 25 (7), 301-311 (2023).
  3. Rong, J., Cheng, P., Li, D., Wang, X., Zhao, D. Global, regional, and national temporal trends in prevalence for depressive disorders in older adults, 1990-2019: An age-period-cohort analysis based on the global burden of disease study 2019. Ageing Res Rev. 100, 102443(2024).
  4. Liu, F., et al. Impacts of inflammatory cytokines on depression: A cohort study. BMC Psychiatry. 24 (1), 195(2024).
  5. Correia, A. S., Cardoso, A., Vale, N. Oxidative stress in depression: The link with the stress response, neuroinflammation, serotonin, neurogenesis and synaptic plasticity. Antioxidants (Basel). 12 (2), 470(2023).
  6. Xu, D. H., et al. Upregulation of KLK8 contributes to CUMS-induced hippocampal neuronal apoptosis by cleaving NCAM1. Cell Death Dis. 14 (4), 278(2023).
  7. Kovich, H., Kim, W., Quaste, A. M. Pharmacologic treatment of depression. Am Fam Physician. 107 (2), 173-181 (2023).
  8. Braund, T. A., et al. Antidepressant side effects and their impact on treatment outcome in people with major depressive disorder: An iSPOT-D report. Transl Psychiatry. 11 (1), 417(2021).
  9. Oliva, V., et al. Gastrointestinal side effects associated with antidepressant treatments in patients with major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 109, 110266(2021).
  10. Rothmore, J. Antidepressant-induced sexual dysfunction. Med J Aust. 212 (7), 329-334 (2020).
  11. Niarchou, E., Roberts, L. H., Naughton, B. D. What is the impact of antidepressant side effects on medication adherence among adult patients diagnosed with depressive disorder: A systematic review. J Psychopharmacol. 38 (2), 127-136 (2024).
  12. Wang, Y., et al. Multi-omics reveal microbial determinants impacting the treatment outcome of antidepressants in major depressive disorder. Microbiome. 11 (1), 195(2023).
  13. Yang, J., et al. Analysis of medication rule of traditional Chinese medicine in treating depression based on data mining. Heliyon. 10 (20), e39245(2024).
  14. Liu, X. Study on the mechanism of qiangzhifang's remodeling of hippocampal neural structure in depression model rats based on the pathogenesis of "yang yu shen tui". , https://link.cnki.net/doi/10.27282/d.cnki.gsdzu.2020.000110 (2020).
  15. Zhou, M. The effect of qiangzhifang on camp-pka-creb signaling pathway in hippocampus of depression emotion model rats based on "yang yu shen tui" pathogenesis. , https://link.cnki.net/doi/10.27282/d.cnki.gsdzu.2019.000030 (2019).
  16. Chen, Z., Yang, Y., Han, Y., Wang, X. Neuroprotective effects and mechanisms of senegenin, an effective compound originated from the roots of polygala tenuifolia. Front Pharmacol. 13, 937333(2022).
  17. Pan, H. T., Xi, Z. Q., Wei, X. Q., Wang, K. A network pharmacology approach to predict potential targets and mechanisms of "Ramulus cinnamomi (Cassiae) - Paeonia lactiflora" herb pair in the treatment of chronic pain with comorbid anxiety and depression. Ann Med. 54 (1), 413-425 (2022).
  18. Qin, M., et al. Total saponins of panax ginseng via the CX3CL1/CX3CR1 axis attenuates neuroinflammation and exerted antidepressant-like effects in chronic unpredictable mild stress in rats. Phytother Res. 37 (5), 1823-1838 (2023).
  19. Wang, R., et al. Antidepressant effect of licorice total flavonoids and liquiritin: A review. Heliyon. 9 (11), e22251(2023).
  20. Xiao, Y. G., Wu, H. B., Chen, J. S., Li, X., Qiu, Z. K. Exploring the potential antidepressant mechanisms of pinellia by using the network pharmacology and molecular docking. Metab Brain Dis. 37 (4), 1071-1094 (2022).
  21. Seewoo, B. J., et al. Validation of chronic restraint stress model in young adult rats for the study of depression using longitudinal multimodal mr imaging. eNeuro. 7 (4), (2020).
  22. Wei, Y. Discussion on "yang yu shen tui"mechanism of depression. , https://link.cnki.net/doi/10.27282/d.cnki.gsdzu.2022.000933 (2022).
  23. Ru, J., et al. TCMSP: A database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines. J Cheminform. 6, 13(2014).
  24. Fang, S., et al. A high-throughput experiment- and reference-guided database of traditional Chinese medicine. Nucleic Acids Res. 49 (D1), D1197-D1206 (2021).
  25. Zou, J., et al. Network pharmacology-based approach to research the effect and mechanism of Si-Miao-Yong-An decoction against thromboangiitis obliterans. Ann Med. 55 (1), 2218105(2023).
  26. Safran, M., et al. Genecards version 3: The human gene integrator. Database (Oxford). 2010, baq020(2010).
  27. Zhao, X. Y., Yang, Y. Y., Feng, J. L., Feng, C. L. Network pharmacology prediction and experimental validation of Trichosanthes-fritillaria thunbergii action mechanism against lung adenocarcinoma. J Vis Exp. (193), e64847(2023).
  28. Szklarczyk, D., et al. The string database in 2023: Protein-protein association networks and functional enrichment analyses for any sequenced genome of interest. Nucleic Acids Res. 51 (D1), D638-D646 (2023).
  29. Zeng, B., et al. Network pharmacology prediction and metabolomics validation of the mechanism of fructus phyllanthi against hyperlipidemia. J Vis Exp. (194), e65071(2023).
  30. Shannon, P., et al. Cytoscape: A software environment for integrated models of biomolecular interaction networks. Genome Res. 13 (11), 2498-2504 (2003).
  31. Huang, S. P., et al. Evaluation of the mechanism of jiedu huazhuo quyu formula in treating Wilson's disease-associated liver fibrosis by network pharmacology analysis and molecular dynamics simulation. Evid Based Complement Alternat Med. 2022, 9363131(2022).
  32. Zhou, W., et al. Huangqin qingre qubi capsule inhibits RA pathology by binding FZD8 and further inhibiting the activity of Wnt/β-catenin signaling pathway. J Ethnopharmacol. 302 (Pt A), 115886(2023).
  33. Tan, X., et al. Cinnamaldehyde ameliorates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice by modulating TLR4/NF-κB signaling pathway and NLRP3 inflammasome activation. Chem Biodivers. 20 (2), e202200089(2023).
  34. Que, W., et al. Molecular mechanism of Gelsemium elegans (gardner and champ.) benth. against neuropathic pain based on network pharmacology and experimental evidence. Front Pharmacol. 12, 792932(2021).
  35. Tzeng, H. T., Chyuan, I. T., Lai, J. H. Targeting the JAK-STAT pathway in autoimmune diseases and cancers: A focus on molecular mechanisms and therapeutic potential. Biochem Pharmacol. 193, 114760(2021).
  36. Chen, H., et al. The potential role of hypoxia-inducible factor-1 in the progression and therapy of central nervous system diseases. Curr Neuropharmacol. 20 (9), 1651-1666 (2022).
  37. Xie, X., et al. Scutellarin attenuates oxidative stress and neuroinflammation in cerebral ischemia/reperfusion injury through PI3K/AKT-mediated Nrf2 signaling pathways. Eur J Pharmacol. 957, 175979(2023).
  38. Semenza, G. L. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell. 148 (3), 399-408 (2012).
  39. Amin, N., et al. Hif-1α ablation reduces the efficiency of NeuroD1 gene-based therapy and aggravates the brain damage following ischemic stroke. Expert Opin Drug Deliv. 22 (1), 121-138 (2025).
  40. Bergeron, M., et al. Role of hypoxia-inducible factor-1 in hypoxia-induced ischemic tolerance in neonatal rat brain. Ann Neurol. 48 (3), 285-296 (2000).
  41. Zhang, Y., et al. Lactate modulates microglial inflammatory responses through Hif-1α-mediated CCL7 signaling after cerebral ischemia in mice. Int Immunopharmacol. 146, 113801(2025).
  42. Moresi, V., Adamo, S., Berghella, L. The JAK/STAT pathway in skeletal muscle pathophysiology. Front Physiol. 10, 500(2019).
  43. Fei, S., Li, W., Xiang, L., Xie, X., Zhang, L. Protective effect of alprostadil on acute pancreatitis in rats via inhibiting janus kinase 2 (JAK2)/STAT3 signal transduction pathway. Med Sci Monit. 25, 7694-7701 (2019).
  44. Sarapultsev, A., et al. JAK-STAT signaling in inflammation and stress-related diseases: Implications for therapeutic interventions. Mol Biomed. 4 (1), 40(2023).
  45. Dowlati, Y., et al. A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol Psychiatry. 67 (5), 446-457 (2010).
  46. Li, J., et al. The JAK/STAT/NF-κB signaling pathway can be regulated by rosemary essential oil, thereby providing a potential treatment for DNCB-induced in mice. Biomed Pharmacother. 168, 115727(2023).
  47. Heinrich, P. C., Behrmann, I., Müller-Newen, G., Schaper, F., Graeve, L. Interleukin-6-type cytokine signalling through the gp130/Jak/STAT pathway. Biochem J. 334 (Pt 2), 297-314 (1998).
  48. Nguyen, T. L. L., Huynh, D. T. N., Jin, Y., Jeon, H., Heo, K. S. Protective effects of ginsenoside-Rg2 and -Rh1 on liver function through inhibiting TAK1 and STAT3-mediated inflammatory activity and Nrf2/ARE-mediated antioxidant signaling pathway. Arch Pharm Res. 44 (2), 241-252 (2021).
  49. Croce, C. M., et al. The BCL-2 protein family: From discovery to drug development. Cell Death Differ. , (2025).
  50. Fakhri, S., et al. Natural products attenuate PI3K/AKT/mTOR signaling pathway: A promising strategy in regulating neurodegeneration. Phytomedicine. 91, 153664(2021).
  51. Huang, Z., Jin, G. Licochalcone B induced apoptosis and autophagy in osteosarcoma tumor cells via the inactivation of PI3K/AKT/mTOR pathway. Biol Pharm Bull. 45 (6), 730-737 (2022).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE

Запросить разрешение

Теги

HIF 1JAK STAT

Похожие статьи