Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.

Исследовательская статья

Холестерин и стеарамид опосредуют апоптоз лимфоцитов и секрецию цитокинов при системной красной волчанке

529 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/69038

⸱

17 октября 2025 г.

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Anhui University of Science & Technology, The First Hospital, 2Department of Rheumatism and Immunology, Peking University Shenzhen Hospital, 3School of Computer Science and Engineering, Anhui University of Science & Technology, 4Taizhou University of Medicine, 5School of Medicine, Anhui University of Science & Technology, 6Department of Radiotherapy, Shenzhen Traditional Chinese Hospital, the Fourth Clinical Medical College of Guangzhou University of Chinese Medicine, the Clinical Medical Research Center of Shenzhen People's Hospital, 7Anhui Provincial Academician Workstation of Anhui University of Science & Technology for Autoimmune Disease Diagnostic Technology, 8Departments of Nephrology, Shenzhen People's Hospital

В этой статье

Уведомление об исправлении

Important: There has been an erratum issued for this article. View Erratum Notice

Краткое содержание

В данной работе мы представляем исследование, которое объединяет двухвыборочную менделевскую рандомизацию, валидацию метаболомики на основе жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (LC-MS) и функциональные анализы с использованием лимфоцитов пациента на основе системной красной волчанки (СКВ) для оценки апоптоза и цитокиновых реакций после стимуляции метаболитов, с целью выявления биомаркеров, связанных с липидами, и изучения их иммунорегуляторной роли при СКВ.

Аннотация

Изменения в составе метаболитов сыворотки все чаще связывают с системной красной волчанкой (СКВ), однако прямое влияние этих метаболитов на функцию иммунных клеток остается плохо определенным. Целью данного исследования было выявление метаболитов периферической крови, ассоциированных с СКВ, и оценка их влияния на апоптоз и секрецию цитокинов в лимфоцитах, полученных от пациентов с СКВ.

Мы провели двухвыборочный менделевский рандомизированный анализ (МР) для изучения взаимосвязи между 565 метаболитами сыворотки крови и СКВ, используя взвешенную по обратной дисперсии модель в качестве основного аналитического подхода. Значимые результаты были перекрёстно проверены с использованием ранее опубликованных нецелевых данных метаболомики на основе жидкостной хромато-масс-спектрометрии (ЖХ-МС). В функциональных экспериментах лимфоциты, выделенные у пациентов с СКВ, стимулировали метаболитами-мишенями с последующей оценкой апоптоза и секреции цитокинов.

МР-анализ выявил 28 метаболитов, в значительной степени ассоциированных с СКВ. Из них холестерин (ОШ = 1,462, 95% ДИ: 1,100-1,940, P = 0,008) и стеарамид (ОШ = 0,125, 95% ДИ: 0,020-0,660, P = 0,014) были валидированы с помощью ЖК-МС и были признаны повышенными у пациентов с СКВ. Анализ рабочих характеристик ресивера показал высокую диагностическую эффективность (AUC = 0,999 для холестерина; AUC = 1.000 для стеарамида). Функционально оба метаболита индуцировали повышенный апоптоз и повышенную секрецию TNF-α, ИФН-γ и TGF-β1 в лимфоцитах СКВ.

Таким образом, наш комплексный подход, сочетающий генетическую ассоциацию, профилирование метаболитов и функциональные анализы, показывает, что холестерин может способствовать иммунной дисрегуляции при СКВ. Несмотря на то, что стеарамид показал отрицательную связь с риском СКВ в МРТ-анализе, его эффекты in vitro отражали эффекты холестерина, что предполагает сложную и зависящую от контекста роль. Эти результаты подчеркивают важность метаболизма липидов при СКВ и поддерживают дальнейшие механистические и клинические исследования его иммунологического воздействия.

Введение

Системная красная волчанка (СКВ) — хроническое аутоиммунное заболевание, отличающееся сложным патогенезом и разнообразными клиническими проявлениями, поражающее миллионы людей во всем мире1. Гетерогенность СКВ, при которой симптомы сильно различаются у разных людей и развиваются с течением времени, создает значительные проблемы в диагностике, мониторинге активности заболевания и составлении персонализированных планов лечения 2,3. Несмотря на то, что критерии классификации СКВ Европейской лиги по борьбе с ревматизмом 2019 г. и Американского колледжа ревматологии (EULAR/ACR) повысили точностьдиагностики4, эти критерии не охватывают все проявления заболевания и часто зависят от инвазивных процедур, таких как биопсия почки, которая может быть непрактичной и обременительной для пациентов.

В последние годы исследования метаболитов в качестве биомаркеров при СКВ расширяются, демонстрируя их огромный потенциал в ранней диагностике заболеваний, типировании и прогностической оценке 5,6,7. Тем не менее, трансляционный потенциал исследований на основе метаболитов при СКВ остается ограниченным несколькими ключевыми проблемами. Во-первых, малые размеры выборки являются основным ограничением8. В большинстве метаболомных исследований на сегодняшний день участвует относительно небольшое число участников, что ограничивает их способность охватить всю клиническую гетерогенность СКВ. Учитывая, что СКВ может варьироваться от легкого поражения кожи до тяжелых почечных или неврологических проявлений, исследования с недостаточным разнообразием выборки могут страдать от плохой воспроизводимости и ограниченной обобщаемости9. Во-вторых, по-прежнему отсутствует механистическая глубина. В то время как предыдущие исследования продемонстрировали связь между конкретными метаболитами и активностью заболевания, повреждением органов или конкретными клиническими особенностями, большинство результатов остаются описательнымипо своей природе. Эти исследования в основном были сосредоточены на количественных различиях в уровнях метаболитов и их статистической корреляции с клиническими показателями, без изучения причинно-следственной роли метаболитов в иммунопатологии СКВ. Поскольку иммунная дисрегуляция, включая аберрантный апоптоз лимфоцитов и несбалансированную секрецию цитокинов, занимает центральное место в патогенезе СКВ, понимание того, как метаболиты влияют на эти процессы, имеет решающее значение11. В настоящее время существует несколько исследований, в которых непосредственно изучалось, как специфические метаболиты модулируют апоптоз иммунных клеток или продукцию цитокинов в контексте СКВ.

Данное исследование направлено на идентификацию метаболических биомаркеров, связанных с СКВ, путем интеграции менделевской рандомизации (МР) и анализа нетаргетированной метаболомики ЛК-МС, а также на выяснение функциональной роли этих метаболитов-кандидатов в модуляции апоптоза лимфоцитов и продукции воспалительных цитокинов с использованием таргетных клеточных анализов, как показано на рисунке 1.

Это первое исследование, в котором интегрированы МРТ, метаболомная валидация и функциональные анализы in vitro для изучения причинной и механистической роли метаболитов липидов, особенно холестерина и стеарамида, в патогенезе СКВ. Сочетая генетические, метаболические и экспериментальные данные, эта работа дает всестороннее и многоуровневое представление о том, как специфические изменения липидов могут влиять на иммунную дисрегуляцию при СКВ. Этот интегративный подход предлагает новую основу для идентификации потенциальных метаболических биомаркеров и терапевтических мишеней при аутоиммунных заболеваниях.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

Данное исследование проводилось в соответствии с критериями классификации EULAR/ACR 2019 года. Это исследование было одобрено Шэньчжэньской народной больницей (номер одобрения Комитета по этике LL-KY-2019514).

Менделевский рандомизационный анализ (МР)

Источники данных GWAS
Данные о генетических ассоциациях СКВ и 565 метаболитов были получены из базы данных OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/). Наборы данных GWAS по заболеваниям обобщены в таблице 1, а источники и размеры выборки для данных метаболитов GWAS подробно описаны в таблице 2. Эти наборы данных послужили основой для МР-анализа с целью изучения причинно-следственных связей между метаболитами и СКВ 13,14,15,16.

Выбор инструментальных переменных
Генетические варианты, связанные с метаболитами крови и СКВ, были выбраны в качестве инструментальных переменных (ВВ) для МРТ-анализа. ВВ были выбраны на основе трех основных предпосылок МР: релевантность, независимость и ограничение исключения17. В частности,были отобраны однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), ассоциированные с метаболитами на общегеномном пороге значимости P < 5 × 10-8. Для обеспечения независимости между IV было проведено определение неравновесия сцепления (LD) с пороговым значением r2 < 0,001 и физическим расстоянием 10 000 kb с использованием европейской популяции в качестве опорной панели19. Этот процесс сводил к минимуму избыточность и гарантировал, что каждая капельница предоставляет уникальную информацию для МРТ-анализа.

Статистический анализ
Основным статистическим подходом к МР-анализу был метод взвешенного с обратной дисперсией (IVW), который объединяет эффекты нескольких внутривенных вливаний для оценки причинно-следственного влияния метаболитов на СКВ20. Чтобы учесть потенциальную плейотропию, был проведен анализ чувствительности с использованием регрессии МР-Эггера21. Силу каждого внутривенного введения оценивали с помощью F-статистики, при этом только SNP с F-> 10 сохранялись для обеспечения надежной силы прибора22. SNP с более низкой F-статистикой были исключены, чтобы избежать слабого смещения инструмента. Окончательные МР-анализы проводились только в том случае, если не было обнаружено значимой гетерогенности или плейотропии, что обеспечивало надежность причинно-следственных оценок23.

Анализ чувствительности
Для оценки надежности результатов МРТ было проведено несколько анализов чувствительности. Гетерогенность между внутривенными капельницами оценивалась с помощью Q-теста Кокрана, в то время как плейотропия оценивалась с помощью регрессии МР-Эггера24. Кроме того, был проведен анализ по принципу «не допускать исключения», чтобы определить, не повлиял ли на результаты МР непропорционально какой-либо отдельный SNP25. Были созданы лесные участки для визуализации индивидуальных и комбинированных эффектов внутривенных вливаний. Эти анализы в совокупности гарантировали, что результаты МР не были смещены плейотропными эффектами или выбросами SNP.

Источник данных метаболомики
Данные метаболомики, использованные в этом исследовании, были получены из ранее опубликованного исследования нашей исследовательской группы10. В этом исследовании мы провели метаболомный анализ образцов сыворотки крови 121 пациента с СКВ и 106 здоровых людей. Нетаргетное метаболомное профилирование проводили с помощью ультравысокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией (УВЭЖХ-МС). Данные были обработаны с использованием стандартных рабочих процессов метаболомики, включая обнаружение пиков, выравнивание и нормализацию, для идентификации метаболитов, в значительной степени связанных с СКВ. Затем эти метаболиты были сопоставлены с результатами МРТ-анализа для выявления перекрывающихся метаболитов. Более подробную информацию можно найти в предыдущей публикации10. Метаболиты, в значительной степени ассоциированные в метаболомном анализе, и метаболиты со значительными причинно-следственными связями в МР-анализе были сопоставлены с их соответствующими идентификаторами HMDB с использованием платформы MetaboAnalyst. Затем общие метаболиты были идентифицированы путем пересечения двух наборов идентификаторов HMDB.

Измерение цитокинов и анализ апоптоза
В исследование было включено 3 пациента с СКВ (Таблица 3) в соответствии с критериями классификации EULAR/ACR 2019 года.

Забор забора периферической крови и выделение лимфоцитов
Образцы периферической крови (3-6 мл) были собраны у участников с помощью вакуумных пробирок, содержащих гепарин натрия в качестве антикоагулянта. Мононуклеарные клетки периферической крови (ПМЦ) выделяли с помощью центрифугирования с градиентом плотности Фиколла-Паке (400-800 × г в течение 20-30 мин). Выделенные клетки дважды промывали фосфатно-солевым буфером (PBS, HyClone) методом центрифугирования на низких оборотах (250 × г в течение 10 мин) и ресуспендировали в полной среде RPMI-1640 с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки. Плотность клеток была скорректирована с точностью до 1 × 106 клеток/мл, что было проверено автоматическим счетчиком клеток. Клеточную суспензию засевали в культуральные планшеты и предварительно инкубировали в течение 2 часов при 37°C в атмосфере 5%CO2 для повышения адгезии. После предварительной инкубации неадгезивные клетки в надосадочной жидкости культуры тщательно собирали и подвергали выделению лимфоцитов. Собранную суспензию аккуратно наносили слоями на Ficoll-Paque и снова центрифугировали при 400 × g в течение 20 минут без тормоза. Слой мононуклеарных клеток на границе плазма-Ficoll тщательно отсасывали, дважды промывали фосфатно-солевым буфером (PBS) и ресуспендировали в среде RPMI-1640, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки. Жизнеспособность и концентрацию клеток оценивали с помощью автоматического счетчика клеток, а затем лимфоциты использовали для последующих применений.

Клеточная обработка и культивирование
Клетки были разделены на пять групп для лечения: Контрольная группа: Получали равный объем ДМСО. Группа лечения холестерином: Получала холестерин в концентрации 1,5 ммоль/л. Концентрация свободного холестерина 1,5 ммоль/л, используемая в этом исследовании, была выбрана для моделирования богатой липидами микросреды, превышающей физиологические уровни. Циркулирующий свободный холестерин у здоровых людей обычно колеблется в пределах 0,9-1,3 ммоль/л. Слегка повышенная концентрация, использованная в этих экспериментах, была предназначена для имитации патологического накопления липидов, которое может происходить в воспаленных или метаболически нарушенных тканях при СКВ. Группы обработки стеарамидом: Обрабатывают стеарамидом в концентрациях 5 мкмоль/л и 10 мкмоль/л. Концентрации стеарамида (5 и 10 мкмоль/л) были выбраны на основе предыдущего отчета26, в котором было высказано предположение, что уровни стеарамида в диапазоне 5-10 мкмоль/л могут имитировать повышенное накопление липидов при патологических условиях. Цель исследования состояла в том, чтобы изучить проапоптотические и иммуномодулирующие эффекты воздействия высоких концентраций липидов на лимфоциты СКВ, имитируя воспалительные или метаболически нерегулируемые состояния. Холестерин и стеарамид сначала растворяли в ДМСО для получения высококонцентрированных исходных растворов, которые затем разводили в питательной среде для достижения целевых концентраций. Конечная концентрация ДМСО во всех группах не превышала 0,1% (v/v). После добавления соответствующих обработок планшеты осторожно встряхивали для обеспечения равномерного распределения и инкубировали в течение 48 ч при 37 °C в среде с 5%CO2.

Анализ апоптоза
Для экспериментов по апоптозу собирали 1 × 10,от 6 до 3 × 106 клеток и дважды промывали предварительно охлажденным PBS. Положительную контрольную группу готовили путем ресуспендирования клеток в 500 мкл предварительно охлажденного апоптоза-положительного контрольного раствора и инкубации на льду в течение 30 минут с последующей еще одной промывкой PBS. Экспериментальные группы получали лечение, как описано в разделе 1.7, с контролем, холестерином (1,5 ммоль/л) и стеарамидом (10 мкмоль/л). После обработки собирали 1-10 × 105 клеток (в том числе из надосадочной жидкости культуры) и ресуспендировали в 500 мкл 1× связывающего буфера (полученного путем разбавления 5× стокового раствора двукратной дистиллированной водой). Каждый образец смешивали с равным количеством необработанных живых клеток, а объем доводили до 1,5 мл с предварительно охлажденным 1× связывающим буфером. Затем суспензию разделили на три трубки: одну для контроля заготовок и две для компенсации одиночных пятен (Annexin V-FITC и PI). В каждую экспериментальную пробирку добавляли 5 мкл Аннексина V-FITC и 10 мкл окрашивающего раствора PI с последующим вортексированием и инкубацией при комнатной температуре в темноте в течение 5 минут. Проточную цитометрию проводили с помощью возбуждающего лазера с длиной волны 488 нм для обнаружения аннексина V-FITC (излучение на длине волны 530 нм) и PI (излучение на длине волны 615 нм). Пустая контрольная трубка использовалась для установки напряжений прямого рассеяния (FSC), бокового рассеяния (SSC) и флуоресцентных каналов, в то время как одинарные полоски использовались для компенсации флуоресценции. Апоптоз анализировали с помощью двухпараметрических диаграмм рассеяния для оценки доли апоптотических клеток27,28.

Обнаружение иммунных факторов
После 48-часовой инкубации клеточные суспензии центрифугировали (250 × г в течение 5 мин) для сбора надосадочной жидкости культуры, которую хранили при -80 °С до анализа. Количественное определение цитокинов проводилось с использованием коммерческой панели основного иммунного ответа человека в соответствии с инструкциями производителя с оптимизацией прибора. Вкратце, в каждую лунку микропланшета добавляли 25 мкл буфера для анализа и 25 мкл стандартных (в диапазоне от 2,4 до 10 000 пг/мл) или образцов. Смесь шариков подвергали вортексированию в течение 30 с и добавляли в лунки, доводя общий объем реакции до 75 мкл. Планшет инкубировали с встряхиванием (800 об/мин) при комнатной температуре в течение 2 ч в темное время суток. После двух автоматических промывок (1× промывочный буфер, 250 × г в течение 5 мин) в каждую лунку добавляли 25 мкл биотинилированного антитела для детектирования и инкубировали в течение 1 ч. Затем добавляли 25 мкл стрептавидин-фикоэритрина (SA-PE) в течение 30 мин для усиления сигнала.

Сбор данных осуществлялся с помощью проточного цитометра, оснащенного лазером возбуждения с длиной волны 488 нм и фильтром 575/26 нм для детектирования ПЭ. Перед каждым экспериментом калибровочные шарики использовались для оптимизации напряжений фотоумножителя и спектральной компенсации. Данные были проанализированы с помощью программного обеспечения LEGENDplex v8.0, при этом концентрации цитокинов были определены с помощью подгонки пятипараметрической логистической (5PL) кривой. Пределы обнаружения для каждого цитокина варьировали от 0,68 пг/мл до 1,97 пг/мл, а эксперименты проводились в двух экземплярах для обеспечения точности (коэффициент межлуночного изменения <10%). Результаты были выражены в виде среднего ±± стандартного отклонения, а статистические различия между группами оценивались с помощью одностороннего ANOVA с последующим апостериорным тестом Тьюки в соответствующем программном обеспечении для статистического анализа. 48-часовой инкубационный период был выбран на основе динамических изменений секреции цитокинов для комплексного отражения иммунного ответа. Ежедневная калибровка прибора и контроль концентрации ДМСО (≤0,1%) обеспечили достоверность и воспроизводимость результатов 29,30,31.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

Связь между ключевыми метаболитами и клиническими проявлениями при СКВ

В этом исследовании МР-анализ 565 метаболитов с СКВ выявил значимые причинно-следственные связи. Как показано на рисунке 2, было идентифицировано в общей сложности 28 метаболитов, в значительной степени ассоциированных с СКВ, охватывающих такие категории, как пептиды, аминокислоты, энергия, липиды, углеводы и жирные кислоты. Пептиды, такие как гамма-глутамилфенилаланин и про-ги...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

Наше исследование показывает, что 1,5 ммоль/л холестерина, 5 мкмоль/л стеарамида и 10 мкмоль/л стеарамида вызывают сходные паттерны апоптоза и секреции цитокинов в лимфоцитах пациентов с СКВ, хотя наблюдались различия в величине. В частности, как 1,5 ммоль/л холестерина, так и 5 мкмоль/л стеарамида значительно увеличивали апоптоз в лимфоцитах СКВ. Кроме того, лечение холестерином в концентрации 1,5 ммоль/л в сочетании со стеарамидом в концентрации 5 ммоль/л или 10 моль/л дополнительно ус...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Благодарности

Данное исследование было поддержано проектом Фонда инноваций для выпускников Аньхойского университета науки и технологий (No 2024cx2204), Рабочей станцией академика провинции Аньхой (Рабочая станция академика провинции Аньхой (методы диагностики аутоиммунных заболеваний), Аньхойским университетом науки и технологии, Хуайнань, Аньхой 232001, Китай) (документ No 317 [2023], выдан Департаментом науки и технологий провинции Аньхой), Фонд фундаментальных и прикладных фундаментальных исследований провинции Гуандун (No2021A1515110250), Национальный фонд естественных наук Китая (No82271824).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
Комплект апоптоза Annexin V-FITC/PIМульти-наукиAP101Для обнаружения апоптоза с помощью потоковой цитометрии
ХолестеринШанхайская Цзиньпан Биотех Ко., ООО.JP1210051Используется для экспериментов по стимуляции в PBMC (10 г)
Вставка с контрякойКорнингCBG10001Используется для физического разделения клеток в экспериментах по кокультуре
Потоковый цитометрБекман КоултерCytoFLEXЦитометрический анализ потока
Программное обеспечение GraphPad PrismGraphPadСтатистический анализ и построение графиков
LEGENDplex Панель Эссенциального Иммунного Ответа ЧеловекаBioLegend740390Мультиплексное обнаружение иммунно-связанных цитокинов
Набор микропипеток ЭппендорфРазличныйОбработка жидкости и передача объёма (0.1– 10 μ L, 10– 100 & MU; L, 100– 1000 & mu; L)
Среда разделения периферических лимфоцитов кровиОтечественный производительB1.1420AИспользуется для изоляции PBMC (200 мл)
RPMI-1640 среднийGibcoC22400500BTКультурная среда для PBMC
СтеарамидШанхайская Цзиньпан Биотех Ко., ООО.1267285Используется для липидной стимуляции PBMC (100 г)
Стерильная пластина с 24 лункамиОтечественный производительBLJ182AДля клеточной культуры
CountStarShanghai Ruiyu BiotechnologyCS200Автоматический счётчик ячеек
PBSХиклон10010023Промывка клеток
Ficoll-Paque Цитива17-5442-03Изоляция синовиальных клеток
LEGENDplex software BioLegendВерсия 8Анализ данных потоковой цитометрии
GraphPad Prism 9.0Программное обеспечение GraphPadВерсия 9Статистический анализ

Ссылки

  1. Barber, M. R., et al. Global epidemiology of systemic lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol. 17 (8), 515-532 (2021).
  2. Owen, K. A., Grammer, A. C., Lipsky, P. E. Deconvoluting the heterogeneity of SLE: the contribution of ancestry. J Allergy Clin Immunol. 149 (1), 12-23 (2022).
  3. Allen, M. E., Rus, V., Szeto, G. L. Leveraging heterogeneity in systemic lupus erythematosus for new therapies. Trends Mol Med. 27 (2), 152-171 (2021).
  4. Aringer, M., et al. European League against Rheumatism (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) SLE classification criteria item performance. Ann Rheum Dis. 80 (6), 775-781 (2021).
  5. Yoon, N., Jang, A. K., Seo, Y., Jung, B. H. Metabolomics in autoimmune diseases: Focus on rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematous, and multiple sclerosis. Metabolites. 11 (8), 812(2021).
  6. Liang, J., et al. Targeted metabolomics combined with machine learning to identify and validate new biomarkers for early SLE diagnosis and disease activity. Clin Immunol. 264, 110235(2024).
  7. Liu, Y., Yang, X. A review on the novel biomarkers of systemic lupus erythematosus discovered via metabolomic profiling. Front Immunol. 15, 1443440(2024).
  8. Cheng, S., et al. Uncovering potential biomarkers and metabolic pathways in systemic lupus erythematosus and lupus nephritis through integrated microbiome and metabolome analysis. BMC Microbiol. 25 (1), 275(2025).
  9. Júnior, V. F. A. J. A., Silva, S. M., Amaral, A. L., Perini, J. V. deF. V., dos Santos, J. E. N. Systemic lupus erythematosus (SLE): Most common clinical manifestations and renal complications. Braz J Implantol Health Sci. 6, 647-660 (2024).
  10. He, J., et al. Serum proteome and metabolome uncover novel biomarkers for the assessment of disease activity and diagnosing of systemic lupus erythematosus. Clin Immunol. 251, 109330(2023).
  11. Moysidou, E., et al. Lymphocytes change their phenotype and function in systemic lupus erythematosus and lupus nephritis. Int J Mol Sci. 25, 10905(2024).
  12. Deng, P., Li, Z., Yi, B., Leng, Y. A Mendelian randomization study to assess the genetic liability of type 1 diabetes mellitus for IgA nephropathy. Front Endocrinol. 13, 874562(2022).
  13. Wang, Y. F., et al. Identification of 38 novel loci for systemic lupus erythematosus and genetic heterogeneity between ancestral groups. Nat Commun. 12, 772(2021).
  14. Hom, G., et al. Association of systemic lupus erythematosus with C8orf13-BLK and ITGAM-ITGAX. N Engl J Med. 358, 900-909 (2008).
  15. Shin, S. Y., et al. An atlas of genetic influences on human blood metabolites. Nat Genet. 46, 543-550 (2014).
  16. Kettunen, J., et al. Genome-wide study for circulating metabolites identifies 62 loci and reveals novel systemic effects of LPA. Nat Commun. 7, 11122(2016).
  17. Moodie, E. E., le Cessie, S. Instrumental variables analysis and mendelian randomization for causal inference. J Infect Dis. 231 (3), 556-558 (2025).
  18. Zhang, S., Zhang, W., Sun, H., Xue, R., Lv, Q. Therapeutic potential of single-nucleotide polymorphism-mediated interleukin-6 receptor blockade in cancer treatment: A Mendelian randomization study. Heliyon. 9, (2023).
  19. Yuan, S., Larsson, S. C., Gill, D., Burgess, S. Concerns about instrumental variable selection for biological effect versus uptake of proton pump inhibitors in Mendelian randomisation analysis. Gut. 74, e6-e6 (2025).
  20. Lin, Z., Deng, Y., Pan, W. Combining the strengths of inverse-variance weighting and Egger regression in Mendelian randomization using a mixture of regressions model. PLoS Genet. 17 (1), e1009922(2021).
  21. Markozannes, G., et al. Systematic review of Mendelian randomization studies on risk of cancer. BMC Med. 20, 41(2022).
  22. Li, Y., et al. The effects of coagulation factors on the risk of endometriosis: a Mendelian randomization study. BMC Med. 21, 195(2023).
  23. Grant, A. J., Burgess, S. Pleiotropy robust methods for multivariable Mendelian randomization. Stat Med. 40 (25), 5813-5830 (2021).
  24. Wang, C., Zhang, J., Han, F., Liu, D., Han, Y. No evidence for a causal link between Helicobacter pylori infection and irritable bowel syndrome: a Mendelian randomization study. Front Microbiol. 14, 1268492(2024).
  25. Zhu, K., Shi, J., Yang, R., Zhou, C., Liu, Z. Evidence based on Mendelian randomization: causal relationship between mitochondrial biological function and lung cancer and its subtypes. Neoplasia. 46, 100950(2023).
  26. Lin, F., Wang, Z., Xiang, L., Deng, L., Cui, W. Charge-guided micro/nano-hydrogel microsphere for penetrating cartilage matrix. Adv Funct Mater. 31, 2101132(2021).
  27. Chen, L. J., et al. Long non-coding RNA 01614 hyperactivates WNT/β-catenin signaling to promote pancreatic cancer progression by suppressing GSK-3β. Int J Oncol. 61, 116(2022).
  28. Zhao, J., Liang, K., Zhong, H., Liu, S., He, R., Sun, P. A cold-water polysaccharide-protein complex from Grifola frondosa exhibited antiproliferative activity via mitochondrial apoptotic and Fas/FasL pathways in HepG2 cells. Int J Biol Macromol. 218, 1021-1032 (2022).
  29. Tovar Acero, C., et al. IL-4, IL-10, CCL2 and TGF-β as potential biomarkers for severity in Plasmodium vivax malaria. PLoS Negl Trop Dis. 16, e0010798(2022).
  30. Strengert, M., et al. Cellular and humoral immunogenicity of a SARS-CoV-2 mRNA vaccine in patients on haemodialysis. EBioMedicine. 70, 103524(2021).
  31. Bhandi, S., et al. Modulation of the dental pulp stem cell secretory profile by hypoxia induction using cobalt chloride. J Pers Med. 11, 247(2021).
  32. Mao, C., et al. Alpha-ketoglutarate alleviates systemic lupus erythematosus-associated periodontitis in a novel murine model. J Clin Periodontol. 52, 457-470 (2025).
  33. Vaishnav, P., Yoo, Y. J., Yoon, Y. J., Demain, A. L. Immunosuppressants: Remarkable Microbial Products. Bioactive Nat. Prod. Chem. Biol. , 43-82 (2014).
  34. Shi, W., et al. Causal effect of three autoimmune diseases on brain functional networks and cerebrospinal fluid metabolites to underlie the pathogenesis of autoimmune psychosis: a two-sample Mendelian randomization analysis. J Transl Med. 23, 440(2025).
  35. Baig, S., Vanarsa, K., Ding, H., Titus, A., McMahon, M., Mohan, C. Baseline elevations of leukotriene metabolites and altered plasmalogens are prognostic biomarkers of plaque progression in systemic lupus erythematosus. Front Cardiovasc Med. 9, 861724(2022).
  36. Warda, M., et al. Lipid rafts: novel therapeutic targets for metabolic, neurodegenerative, oncological, and cardiovascular diseases. Lipids Health Dis. 24, 147(2025).
  37. Hu, C., Wu, H., Zhu, Q., Cao, N., Wang, H. Cholesterol metabolism in T-cell aging: accomplices or victims. FASEB J. 37, e23136(2023).
  38. Song, Y., Liu, J., Zhao, K., Gao, L., Zhao, J. Cholesterol-induced toxicity: an integrated view of the role of cholesterol in multiple diseases. Cell Metab. 33, 1911-1925 (2021).
  39. Wei, Y., Wang, D., Topczewski, F., Demain, A. L. Saturated fatty acids induce endoplasmic reticulum stress and apoptosis independently of ceramide in liver cells. Am J Physiol-Endocrinol Metab. 291 (2), E275-E281 (2006).
  40. Rámek, J., Němcová-Fürstová, V., Pavlíková, N., Kovář, J. Effect of saturated stearic acid on MAP kinase and ER stress signaling pathways during apoptosis induction in human pancreatic β-cells is inhibited by unsaturated oleic acid. Int J Mol Sci. 18 (11), 2313(2017).
  41. Westerterp, M., et al. Cholesterol accumulation in dendritic cells links the inflammasome to acquired immunity. Cell Metab. 25 (6), 1294-1304.e6 (2017).
  42. Chen, J., et al. UPLC-MS/MS-based plasma lipidomics reveal a distinctive signature in systemic lupus erythematosus patients. MedComm (2020). 2 (2), 269-278 (2021).
  43. López, P., et al. Low-density granulocytes and monocytes as biomarkers of cardiovascular risk in systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford). 59 (7), 1795(2020).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Исправление


Formal Correction: Erratum: Cholesterol and Stearamide Mediate Lymphocyte Apoptosis and Cytokine Secretion in Systemic Lupus Erythematosus
Posted by JoVE Editors on 11/18/2025. Citeable Link.

This corrects the article 10.3791/69038

Теги

Связаться с нами
Порекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия использования

Политики

© 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.