Моделирование траектории лимфоцитов для прогнозирования риска смертности при ОРДС, связанной с пневмонией

Langqing Xu; Dan Li; Hongying Sun; Lei Song

doi:10.3791/69338

Методическая статья

Моделирование траектории лимфоцитов для прогнозирования риска смертности при ОРДС, связанной с пневмонией

DOI:

10.3791/69338

⸱

21 ноября 2025 г.

Langqing Xu¹ , Dan Li¹ , Hongying Sun¹ , Lei Song¹

¹Department of Respiratory and Critical Medicine, The First Hospital of Jilin University

В этой статье

Краткое содержание

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Это исследование устраняет значительный пробел в прогностических моделях синдрома острого респираторного дистресса, связанного с пневмонией, путём внедрения нового метода, который использует динамические траектории лимфоцитов, а не одноточочные измерения, для стратификации риска смертности.

Аннотация

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Острый респираторный дистресс-синдром, связанный с пневмонией (ОРДС), характеризуется высокой смертностью, однако современные прогностические модели часто опираются на статические биомаркеры, которые не могут захватить динамические иммунные ответы. Этот протокол вводит воспроизводимую вычислительную структуру, использующую моделирование траектории на основе групп (GBTM) для выявления различных траекторий количества лимфоцитов и оценки их прогностической ценности для риска смертности у пациентов с ОРДС с пневмонией. Используя данные, извлеченные из базы данных MIMIC-IV версии 2.2, протокол подробно описывает каждый этап — от курирования и предварительной обработки данных до построения траектории и валидации модели. Подход включает идентификацию подгрупп с помощью GBTM, затем многопеременные логистические и регрессионные анализы Кокса для количественной оценки связи между траекториями и 28-дневной смертностью, с учётом ключевых клинических ковариатов, таких как балл APS III, пребывание в отделении интенсивной терапии и частота сердечных сокращений. Производительность модели комплексно оценивается с помощью кривых ROC, калибровочных графиков и анализа кривой принятия решения, обеспечивая как статистическую надёжность, так и клиническую интерпретацию. Используя продольные иммунные данные, а не измерения по одному времени, этот рабочий процесс предоставляет клиницистам методологически прозрачную, основанную на данных стратегию для улучшения стратификации рисков и изучения иммунной гетерогенности при критических заболеваниях. Протокол полностью воспроизводим, адаптирован к другим продольных биомаркерам и предназначен для визуализации и демонстрации в инструкциях, что делает его доступным инструментом для исследователей, стремящихся интегрировать моделирование временных биомаркеров в прогнозы критической терапии.

Введение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) — это распространённый и клинически сложный острый воспалительный синдром лёгких с уровнем смертности до 40%¹. Если ОРДС сочетается с пневмонией, это связано с высокой смертностью у тяжело больных^{пациентов 2}. Недавно опубликованное клиническое исследование или мета-анализы ОРДС выявили непоследовательные выводы по многим аспектам, которые могут быть вызваны разными^{причинами 3}. Лимфоциты играют ключевую роль в иммунном ответе при пневмонии, при этом лимфопения связана с повышенной уязвимостью к вторичным инфекциям, более высокой тяжёлостью сепсиса и^{смертностью 4}. Например, количество лимфоцитов ниже 0,5 x 10⁹ клеток/л при поступлении связано с плохим^{прогнозом 5}. Однако предыдущие исследования не смогли предоставить убедительных доказательств связи между изменениями динамики лимфоцитов и прогностическими последствиями.

База данных MIMIC-IV предоставляет реальные клинические данные с широким охватом пациентов, что позволяет проводить детальный анализ подгрупп, где доступен продольный подсчет лимфоцитов. Для моделирования этой временной динамики мы использовали моделирование траектории на основе групп (GBTM) — полупараметрический подход с конечной смесью, который выявляет латентные подгруппы, следующие по определённым продольным тенденциям, а не навязывает единую среднюю^{траекторию 6}. По сравнению с другими лонгитюдными или временными методами кластеризации, GBTM предлагает специфические преимущества для клинического анализа биомаркеров: он учитывает несбалансированные или отсутствующие наблюдения, характерные для электронных медицинских записей, напрямую моделирует вероятность принадлежности к подгруппе и создаёт легко интерпретируемые профили траектории, идеально подходящие для стратификации риска.

Поэтому в данном исследовании представлен протокол применения GBTM для выявления траекторий лимфоцитов и оценки их связи с 28-дневной смертностью у пациентов с пневмонией с ОРДС. Методология применима к лонгитюдным лабораторным данным, где в течение первых 7 дней после постановки диагноза ОРДС доступны как минимум два измерения на пациента. Этот подход предоставляет воспроизводимую основу для использования динамических, регулярно собираемых биомаркеров для улучшения прогностической оценки и изучения иммунной гетерогенности при критических заболеваниях.

Это исследование включает два этапа. Во-первых, из базы данных MIMIC-IV были получены клинические и данные о выживаемости при ОРДС в сочетании с пневмонией. Затем программное обеспечение R (версия 4.4.1) использовалось для определения траектории изменений лимфоцитов и анализа связи между траекториями лимфоцитов и 28-дневной смертностью.

Протокол

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Для участия в данном исследовании не требуется этическое одобрение или согласие. Данные, использованные в этом исследовании, были получены из баз данных. В этом исследовании использовалась де-идентифицированная база данных MIMIC-IV, одобренная Институциональными обзорными советами (IRB) Медицинского центра Beth Israel Deaconess и Массачусетским технологическим институтом. Требование индивидуального согласия пациента было отменено. Исследователи должны пройти признанный курс по этике исследований на людях (номер CITE: 64579441, Ланцин Сюй) и запросить официальный доступ к данным через платформу PhysioNet.

1. Изучение популяции и извлечения данных

Получите данные для ретроспективного исследования из базы данных Medical Information Mart for Intensive Care (MIMIC)-IV, поддерживаемой Лабораторией вычислительной физиологии Массачусетского технологического института. Данные охватывают клиническую информацию о 58 000 пациентах, которые были госпитализированы в отделение интенсивной терапии Медицинского центра Бет Исраэль Диаконес (Бостон, Массачусетс, США) в период с 2008 по 2019 год.
Выберите данные взрослых пациентов (≥ 18 лет) с диагнозом как острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), так и пневмонии. Диагноз должен основываться на Международной классификации заболеваний, 9-е и 10-е издания (ICD-9, ICD-10)⁷, при этом ОРДС входит в тройку лучших диагнозов.
Исключить данные по следующим критериям: возраст < 18 лет; ранее использовал иммуносупрессанты; имеют опухоли, гематологические заболевания, заболевания ревматической системы; Имел историю трансплантации.
Используйте язык структурированных запросов (SQL) в инструменте управления базой данных Navicat Premium для извлечения данных по итоговой когорте, включая демографию, клинические показатели при поступлении (APS III, SOFA, индекс сопутствующих заболеваний Чарлсона), жизненно важные показатели при госпитализации, лабораторные показатели, 28-дневную смертность, продолжительность пребывания в больнице и отделении интенсивной терапии. Включите данные по всем зарегистрированным абсолютным количеству лимфоцитов за первые 7 дней после госпитализации в отделение интенсивной терапии. SQL-код предоставлен в дополнительном файле 1.
Убедитесь, что у каждого пациента за этот период есть как минимум два измерения, которые будут включены. Нажмите «Вывод», назовите данные и нажмите «Выполнить » для вывода и сохранения данных.

2. Моделирование траектории на основе групп (GBTM)

Для выявления различных иммунных траекторий проводите групповое моделирование траектории (GBTM) по продольной подсчёте лимфоцитов с помощью программного обеспечения R (v4.4.1+) с пакетом gbmt.
Структурировать данные в длинном формате и подгонять модели по изменяющим числам групп (1-5) и порядку полинома. Выберите оптимальную модель на основе статистического соответствия (AIC/BIC), клинической интерпретации паттернов и стабильности группы (>5% когорты, апостериорная вероятность >0,7).
Визуализируйте финальные траектории, чтобы проиллюстрировать динамику подгрупп за 7-дневный период. См. дополнительный файл 1 для R-кода для моделирования GBMT.

3. Статистический анализ для прогностического моделирования

Для прогностического моделирования включайте такие показатели, как средняя, медиана, стандартное отклонение, диапазон и квартили непрерывных переменных, а также таблицы частот категориальных переменных. Используйте медианный и межквартильный диапазон (IQR) для описания непрерывных переменных с ненормальным распределением.
Для изучения различий характеристик переменных между группами используйте точный тест Фишера — хи-квадрат Пирсона для категориальных переменных и тест суммы ранга Уилкоксона для непрерывных переменных.
Используйте разработанные многомерные логистические и пропорциональные модели регрессии рисков Кокса для оценки связи между группами траектории и 28-дневной смертностью, корректируя ключевые ковариаты, включая возраст, балл APS III и дни в отделении интенсивной терапии. См. детали кода в дополнительном файле 1.
Оценивать производительность модели с помощью дискриминации (площадь под кривой рабочей характеристики приёмника), калибровки (калибровочные графики, валидированные в bootstrap) и клинической полезности (анализ кривой принятия решений по порогам риска). Рассмотрим двустороннее p < 0,05 как показатель статистической значимости.

Результаты

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Характеристики пациентов
В исследование было включено всего 161 пациент. Выполнение протокола GBTM (шаг 2) успешно определило три различных траектории лимфоцитов, как показано на рисунке 1. Этот результат подтверждает успешную сходимость модели и валидное разделение подгрупп, что является ключевым контрольным пунктом для перехода к прогностическому моделированию. Это решение было основано на балансе статистической точности (Дополнительная таблица 1) и клинической интерпретируемости: в то время как модели с четырьмя или пятью классами показывали незначительно лучшие значения AIC/BIC, трёхклассовая модель предоставила чётко различающиеся, клинически применимые траектории — соответствующие устойчивой иммуносупрессии, умеренному восстановлению и быстрому восстановлению иммунитета — с достаточным размером группы и стабильностью для надёжного прогностического анализа. Траектория 1, класс с непрерывным ростом, включала 62 пациента (38,5%) и характеризулась устойчивым, почти линейным увеличением количества лимфоцитов с первого по седьмой день. Но начальная точка была очень низкой. Траектория 2, U-образный класс, включала 36 пациентов (22,3%) и демонстрировала раннее снижение количества лимфоцитов в^{течение 1 3} дня, за которым последовало постепенное восстановление. Траектория 3, класс раннего падения, затем быстрого роста, включала 63 пациента (39,1%), которые показали умеренное снижение количества лимфоцитов в первые дни и выраженный рост с 4-го дня. В то же время начальная точка близка к нормальному значению. Исходные характеристики значительно различались по этим траекториям, что подтверждает их клиническую значимость (Таблица 1). Пациенты на траектории 1 были пожилыми и демонстрировали более высокую тяжесть заболевания (более высокие показатели APS III и SOFA), самый низкий базовый уровень лимфоцитов и самый высокий уровень смертности за 28 дней (24,2%). Как показано в таблице 2, несколько базовых характеристик существенно различались между выжившими и невыжившими. Невыжившие были старше и чаще принадлежали к траектории лимфоцитов с высокой смертностью. У них также наблюдалось более длительное пребывание в реанимации, более высокая распространённость гипертонии и более тяжёлое заболевание при поступлении (более высокие показатели APS III и большая нагрузка на сопутствующие заболевания). Наконец, у тех, кто не выжив, наблюдался повышенный пульс и повышенный уровень азота мочевины в крови.

Многомерная логистическая регрессия
Протокол логистической регрессии (шаг 4) был реализован для выявления независимых предикторов 28-дневной смертности у пациентов с ОРДС, осложнённым пневмонией. В нескорректированном режиме (Модель 1), используя траекторию 1 в качестве ориентира, ни траектория 2 (OR 0,51; 95% CI 0,15–1,45; p = 0,228), ни траектория 3 (OR 0,10; 95% CI 0,02–0,39; p = 0,003) не оказались значимыми, за исключением последней, которая была связана с заметным снижением вероятности смертности за 28 дней. После корректировки для объединяющих факторов (модель 3) траектория 3 оставалась независимым предиктором более низкой смертности (ОШ 0,06; 95% ДИ 0,01–0,36; p = 0,006; Таблица 3). Продолжительность пребывания в больнице сохраняла защитный эффект (ОШ 0,59 в день; 95% ДИ 0,40–0,78; p = 0,002), тогда как каждый день интенсивной терапии дополнительно увеличивал риск смертности (ОШ 1,75; 95% ДИ 1,32–2,57; p < 0,001). Более высокие показатели APS III (OR 1,04 на пункт; 95% CI 1,00–1,08; p = 0,047) и повышенная частота сердечных сокращений при госпитализации (OR 1,05 на уд/мин; 95% CI 1,01–1,10; p = 0,019) также были значимыми, тогда как пол, индекс Чарлсона и BUN не достигли значимости. Эти результаты подтверждают способность протокола выявлять сильную и скорректированную связь между иммунными траекториями и исходами. Лесные участки использовались одновременно для визуализации (рисунок 2). Метрики производительности модели (шаг 4) продемонстрировали надёжность нашего подхода. Модель показала отличную дискриминационную способность (AUC = 0,932; Рисунок 3). Это высокое значение, значительно выше эталонного значения случайности 0,5, свидетельствует о том, что модель, основанная на протоколе, эффективно различает выживших и невыживших. Калибровочная кривая (рисунок 4) показала хорошее согласование между предсказанными и наблюдаемыми вероятностями с минимальными ошибками в крайних случаях, что подтверждает надёжность модели. Анализ кривой принятия решений (рисунок 5) показал стабильное чистое преимущество по пороговым вероятностям от 5% до 45%, при этом пиковая выгода близка к 10%, что указывает на потенциал модели для клинического принятия решений.

Многомерная регрессия Кокса
Протокол регрессии Кокса (шаг 4) дал результаты, соответствующие логистической модели. По сравнению с траекторией 1, у пациентов на траектории 2 наблюдалась незначимая тенденция к снижению смертности за 28 дней (HR 0,54; 95% CI 0,20–1,48; p = 0,232), тогда как риск смерти в траектории 3 значительно снизился (HR 0,12; 95% CI 0,03–0,52; p = 0,005; Модель 1). После корректировки по факторам смешения (Модель 3) траектория 3 оставалась независимо ассоциированной с более низкой смертностью (HR 0,13; 95% CI 0,03–0,64; p = 0,012; Таблица 4). День в больнице был защитным (пульс 0,68 в день; 95% ДИ 0,54–0,87; p = 0,002), тогда как каждый дополнительный день в отделении интенсивной терапии увеличивал риск на 51% (СР 1,51; 95% ДИ 1,19–1,91; p < 0,001). Более высокие показатели APS III (HR 1,02; 95% CI 1,00–1,05; p = 0,026) и повышенная частота сердечных сокращений при госпитализации (HR 1,03; 95% CI 1,00–1,07; p = 0,041) также были умеренными, но значимыми предикторами смертности, тогда как индекс Чарлсона и BUN не достигли статистической значимости. Стабильность этой ассоциации в обоих регрессионных системах подчёркивает устойчивость траектории лимфоцитов как прогностического маркера. Предположение о пропорциональных рисках было подтверждено с помощью остатков Шёнфельда, значительных нарушений не обнаружено. Лесные участки использовались одновременно для визуализации (рисунок 6).

figure-results-1
Рисунок 1: Траектории лимфоцитов, выявленные с помощью 3-классового GBTM. Создано с помощью пакета R gbmt. Успешная репликация должна показывать три разные траектории, характеризующие устойчивую иммуносупрессию, умеренное восстановление и быстрое восстановление иммунитета. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

figure-results-2
Рисунок 2: Лесной участок для многомерной логистической регрессии. Создано с помощью R ggplot2. Статистически значимые предикторы должны показывать, что доверительные интервалы не пересекают OR = 1. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

figure-results-3
Рисунок 3: Кривая ROC для различения логистической модели. Создано с помощью пакета R pROC. AUC = 0,932 означает отличную результативность; Реплицированная кривая должна резко подняться вверх слева. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

figure-results-4
Рисунок 4: Кривая калибровки (bootstrap 200). Создано с помощью пакета R rms. Хорошая калибровка подтверждается точным подгоном кривой, скорректированной смещением, с идеальной линией. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

figure-results-5
Рисунок 5: Анализ кривой принятия решения для клинической полезности. Генерируется с помощью пакета R rmda. Модель должна показывать чистую выгоду по сравнению со стратегиями «лечить все/отсутствовать» в пороговом диапазоне 5%-45%. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

figure-results-6
Рисунок 6: Лесной участок для модели пропорциональных опасностей Кокса. Создано с помощью пакета R survminer. Успешная репликация должна чётко различать защитные (HR < 1) и рисковые (HR > 1) факторы. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

переменная	Траектория 1 (N=62)	Траектория 2 (N=36)	Траектория 3 (N=63)	p
Возраст, годы	71 (62.2–81)	72 (58–78.2)	62 (45.5–81)	0.0204
ДИВАН	5 (4–6)	4 (3–6)	4 (3–6)	0.0333
GCS	15 (15–15)	15 (15–15)	15 (15–15)	0.803
APSIII	52 (45–63)	40 (28.8–57.5)	49 (33.5–57)	0.0107
Индекс Чарлсона	5 (3–6)	4.5 (3–5)	3 (2–6)	0.213
ХОБЛ	14 (22.6%)	11 (30.6%)	14 (22.2%)	0.602
Гипертония	42 (67.7%)	22 (61.1%)	31 (49.2%)	0.104
Диабет	18 (29%)	13 (36.1%)	16 (25.4%)	0.529
Сердечно-сосудистые заболевания	32 (51.6%)	19 (52.8%)	28 (44.4%)	0.638
Цереброваскулярной	12 (19.4%)	5 (13.9%)	7 (11.1%)	0.425
CKD	9 (14.5%)	7 (19.4%)	8 (12.7%)	0.659
CLD	0 (0%)	0 (0%)	4 (6.3%)	0.0412
Вентиляция	11 (17.7%)	5 (13.9%)	13 (20.6%)	0.701
Частота дыхания	22 (19–25)	19.5 (16–24)	22 (18–24)	0.0753
Частота сердечных сокращений	93 (82.2–101)	84 (76.8–98.2)	93 (88.5–106)	0.0371
SBP	126 (114.2–138.5)	126 (116–134)	126 (115–130)	0.518
DBP	75 (66–84.8)	75 (63–79.8)	75 (66–81)	0.921
WBC	10.2 (6.8–16.3)	11.8 (9.2–13.9)	12.5 (8.8–15)	0.208
Гемоглобин	10.8 (10–12)	11.4 (10.5–13.1)	11.7 (10.7–12.9)	0.117
Тромбоцитов	223.5 (169.8–279)	223.5 (175.8–264.2)	226 (192–282)	0.775
Лимфоцит	0.6 (0.4–0.7)	1.4 (1.3–1.6)	1.1 (0.6–1.9)	<0.001
Креатинина	0.9 (0.8–1.4)	0.9 (0.8–1.2)	0.8 (0.6–1.2)	0.0652
БУЛОЧКА	23 (17–38)	20 (14.5–33.2)	18 (12.5–24.5)	0.0167
Калий	4 (3.6–4.7)	4 (3.8–4.5)	4.1 (3.5–4.4)	0.488
Натрий	140 (136–143)	139 (136–143.2)	139 (137–141)	0.444
Продолжительность госпитализации, дни	11.5 (7.2–20.8)	11 (6.8–14.2)	12 (8–16)	0.557
Продолжительность реанимации, дни	7 (4.2–12)	6 (4–10.2)	6 (3–11)	0.603
28-дневная смертность	15 (24.2%)	5 (13.9%)	2 (3.2%)	0.0029

Таблица 1: Исходные характеристики по траекториям лимфоцитов. Использовались тесты значимости: точный тест Фишера, тест хи-квадрат Пирсона и тест суммы рангов Уилкоксона.

Характерный	Полный	Выжить	Смерть	p-значение
Характерный	N = 161	N = 139	N = 22	p-значение
траектория, n (%)				0.001
1	62.0 (38.5%)	47.0 (33.8%)	15.0 (68.2%)
2	36.0 (22.4%)	31.0 (22.3%)	5.0 (22.7%)
3	63.0 (39.1%)	61.0 (43.9%)	2.0 (9.1%)
пол, n (%)				0.446
Женский	83.0 (51.6%)	70.0 (50.4%)	13.0 (59.1%)
Мужской	78.0 (48.4%)	69.0 (49.6%)	9.0 (40.9%)
возраст, медиана (Q1, Q3)	69.00 (55.00, 81.00)	66.00 (52.00, 78.00)	79.00 (70.00, 87.00)	0.001
Дни в больнице, медиана (Q1, Q3)	12.00 (8.00, 17.00)	12.00 (8.00, 17.00)	11.00 (5.00, 18.00)	0.303
Дни в отделении интенсивной терапии, медиана (Q1, Q3)	6.00 (4.00, 12.00)	6.00 (3.00, 11.00)	11.00 (5.00, 14.00)	0.033
Поступление на вентиляцию, n (%)				>0,999
Нет	132.0 (82.0%)	114.0 (82.0%)	18.0 (81.8%)
Да	29.0 (18.0%)	25.0 (18.0%)	4.0 (18.2%)
ХОБЛ, n (%)				0.719
Нет	122.0 (75.8%)	106.0 (76.3%)	16.0 (72.7%)
Да	39.0 (24.2%)	33.0 (23.7%)	6.0 (27.3%)
Гипертония, n (%)				0.019
НЕТ	66.0 (41.0%)	62.0 (44.6%)	4.0 (18.2%)
Да	95.0 (59.0%)	77.0 (55.4%)	18.0 (81.8%)
Диабет, n (%)				0.771
Нет	114.0 (70.8%)	99.0 (71.2%)	15.0 (68.2%)
Да	47.0 (29.2%)	40.0 (28.8%)	7.0 (31.8%)
Сердечно-сосудистые заболевания, n (%)				0.312
Нет	82.0 (50.9%)	73.0 (52.5%)	9.0 (40.9%)
Да	79.0 (49.1%)	66.0 (47.5%)	13.0 (59.1%)
Цереброваскулярный, n (%)				0.104
Нет	137.0 (85.1%)	121.0 (87.1%)	16.0 (72.7%)
Да	24.0 (14.9%)	18.0 (12.9%)	6.0 (27.3%)
CKD, n (%)				0.534
Нет	137.0 (85.1%)	117.0 (84.2%)	20.0 (90.9%)
Да	24.0 (14.9%)	22.0 (15.8%)	2.0 (9.1%)
CLD, n (%)				>0,999
Нет	157.0 (97.5%)	135.0 (97.1%)	22.0 (100.0%)
Да	4.0 (2.5%)	4.0 (2.9%)	0.0 (0.0%)
Поступление в SOFA, медиана (Q1, Q3)	5.00 (3.00, 6.00)	5.00 (3.00, 6.00)	5.50 (3.00, 7.00)	0.241
Поступление в APSIII, медиана (Q1, Q3)	49.00 (35.00, 60.00)	48.00 (32.00, 57.00)	61.50 (50.00, 69.00)	<0.001
GCS, Медиана (Q1, Q3)	15.00 (15.00, 15.00)	15.00 (15.00, 15.00)	15.00 (14.00, 15.00)	0.367
Индекс сопутствующих заболеваний Чарлсона, медиана (Q1, Q3)	5.00 (3.00, 6.00)	4.00 (2.00, 6.00)	5.00 (4.00, 6.00)	0.047
Частота дыхания, медиана (Q1, Q3)	22.00 (18.00, 24.00)	22.00 (18.00, 24.00)	23.00 (19.00, 26.00)	0.091
Частота сердечных сокращений, медиана (Q1, Q3)	93.00 (82.00, 103.00)	93.00 (81.00, 101.00)	101.00 (93.00, 110.00)	0.01
SBP, Медиана (Q1, Q3)	126.00 (115.00, 135.00)	126.00 (115.00, 135.00)	126.00 (117.00, 136.00)	0.919
DBP, Медиана (Q1, Q3)	75.00 (65.00, 83.00)	75.00 (65.00, 83.00)	75.00 (63.00, 84.00)	0.963
Cr, Медиана (Q1, Q3)	0.90 (0.70, 1.30)	0.90 (0.70, 1.30)	0.95 (0.70, 1.40)	0.582
BUN, Медиана (Q1, Q3)	20.00 (15.00, 30.00)	19.00 (14.00, 27.00)	33.50 (20.00, 54.00)	0.002
Калий, медиана (Q1, Q3)	4.00 (3.70, 4.50)	4.00 (3.60, 4.50)	4.25 (3.80, 5.10)	0.133
Натрий, медиана (Q1, Q3)	139.00 (136.00, 142.00)	139.00 (136.00, 142.00)	140.50 (136.00, 143.00)	0.483
WBC, медиана (Q1, Q3)	11.50 (7.80, 15.20)	11.40 (7.70, 15.20)	12.10 (9.10, 18.20)	0.321
HBG, медиана (Q1, Q3)	11.30 (10.30, 12.70)	11.50 (10.30, 12.80)	10.60 (9.80, 11.70)	0.072
PLT, Медиана (Q1, Q3)	226.00 (175.00, 279.00)	225.00 (174.00, 278.00)	236.00 (200.00, 358.00)	0.208
Лимфоциты, медиана (Q1, Q3)	0.83 (0.52, 1.44)	0.88 (0.53, 1.45)	0.67 (0.45, 0.93)	0.111

Таблица 2: Характеристики выживших и тех, кто не выжив. Использовались тесты значимости: точный тест Фишера, тест хи-квадрат Пирсона и тест суммы рангов Уилкоксона.

Группа	Характерный	ИЛИ	95% ДИ	p-значение
Модель 1	траджеторий
	1	—	—
	2	0.51	0.15, 1.45	0.228
	3	0.1	0.02, 0.39	0.003
Модель 2	траджеторий
	1	—	—
	2	0.46	0.12, 1.59	0.236
	3	0.1	0.01, 0.44	0.007
	возраст	1.08	1.03, 1.13	0.003
	секс
	F	—	—
	M	0.5	0.15, 1.50	0.222
	hosp_days	0.69	0.52, 0.86	0.005
	ICU_days	1.51	1.22, 2.01	0.001
Модель 3	траджеторий
	1	—	—
	2	0.56	0.12, 2.32	0.435
	3	0.06	0.01, 0.36	0.006
	возраст	1.06	1.00, 1.14	0.049
	секс
	F	—	—
	M	0.42	0.11, 1.47	0.187
	hosp_days	0.59	0.40, 0.78	0.002
	ICU_days	1.75	1.32, 2.57	<0.001
	APS III_admission	1.04	1.00, 1.08	0.047
	charlson_comorbidity_index	0.89	0.63, 1.20	0.49
	heart_rate_admission	1.05	1.01, 1.10	0.019
	BUN_adm	1	1.00, 1.01	0.209

Таблица 3: Многомерная логистическая регрессия. Сокращения: CI = доверительный интервал, OR = отношение шансов.

Группа	Характерный	N	Событие N	ЧАС	95% ДИ	p-значение
Модель 1	траджеторий	161	22
	1	62		—	—
	2	36		0.54	0.20, 1.48	0.232
	3	63		0.12	0.03, 0.52	0.005
Модель 2	траджеторий	161	22
	1	62		—	—
	2	36		0.51	0.18, 1.42	0.197
	3	63		0.16	0.03, 0.70	0.016
	возраст	161	22	1.06	1.02, 1.10	0.004
	секс	161	22
	F	83		—	—
	M	78		0.62	0.26, 1.46	0.274
	hosp_days	161	22	0.73	0.58, 0.91	0.005
	ICU_days	161	22	1.41	1.14, 1.73	0.001
Модель 3	траджеторий	161	22
	1	62		—	—
	2	36		0.65	0.22, 1.91	0.437
	3	63		0.13	0.03, 0.64	0.012
	возраст	161	22	1.05	1.00, 1.10	0.063
	секс	161	22
	F	83		—	—
	M	78		0.67	0.26, 1.74	0.411
	hosp_days	161	22	0.68	0.54, 0.87	0.002
	ICU_days	161	22	1.51	1.19, 1.91	<0.001
	APS III_admission	161	22	1.02	1.00, 1.05	0.026
	charlson_comorbidity_index	161	22	0.92	0.71, 1.18	0.493
	heart_rate_admission	161	22	1.03	1.00, 1.07	0.041
	BUN_adm	161	22	1	1.00, 1.00	0.293

Таблица 4: Многомерная регрессия Кокса. Сокращения: CI = доверительный интервал, HR = отношение опасности.

Дополнительная таблица 1: Сводная статистика для каждой группы траектории лимфоцитов. Сокращения: AIC = информационный критерий Akaike; BIC = Байесовский информационный критерий; CAIC = Консистентный AIC; AvePP = Средняя апостериорная вероятность. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительный файл 1: коды и скрипт для шагов 1-3. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Обсуждение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Новые результаты нашего анализа основаны на базе данных MIMIC-IV. Мы разработали новый ОРДС в сочетании с анализом продольных лимфоцитов при пневмонии, основанный на широко доступном количестве лимфоцитов. Мы обнаружили, что подгруппы по продольному количеству лимфоцитов были лучше, чем количество лимфоцитов на момент поступления, при оценке прогноза.

Критические процедурные шаги существенно повлияли на результаты и должны учитываться за воспроизводимость. Критерий фильтрации данных, требующий > 2 измерения лимфоцитов в течение 7 дней, обеспечивает достаточное количество продольных данных. Выбор параметров GBTM, а именно выбор трёх траекторий на основе клинической интерпретируемости, а не незначительных статистических улучшений, был критически важен для формирования клинически применимых фенотипов.

Различные траектории лимфоцитов могут указывать на разные иммунные профили и исходы при ОРДС в сочетании с пневмонией, особенно в процессе^{лечения 8}. Балл APSIII является показателем степени индивидуальных физиологических^{расстройств 9}. Чем выше балл APS, тем более очевидна дисфункция органов организма, и тем хуже прогноз. По сравнению с траекторией 3, начальное значение лимфоцитов у пациентов с траекторией 1 ниже, а балл APSIII выше. Это указывает на то, что пациенты на траектории 1 чаще находятся на стадии иммунной дисфункции. Траектория 1 (непрерывный рост) скорее всего относится к пациентам с ограниченной ранней мобилизацией лимфоцитов и персистированным лимфоцитозом. Траектория 3 (ранний спад, затем быстрый подъём) независимо связана с самой низкой смертностью за 28 дней (HR 0,13; p = 0,012), что указывает на то, что временное снижение лимфоцитов с последующим быстрым восстановлением обеспечивает лучший прогноз. Этот паттерн соответствует предыдущим исследованиям, показывающим, что ранняя смерть при ОРДС вызвана сильным воспалением, тогда как поздняя смерть чаще связана с^{иммуносупрессией 10}. Эти результаты подчёркивают потенциальную роль индивидуальных терапий для различных ОРДС в сочетании с подтипами пневмонии. В частности, пациенты с провоспалительным профилем (траектория 3) могут получить пользу от противовоспалительных средств, таких как кортикостероиды или^{улинастатин-11}. Для пациентов с иммуносупрессивным профилем (траектория 1) могут быть преимуществами иммуностимулирующие терапии, такие как тимозин α1, восстанавливающий количество лимфоцитов, или IL-7, способствующий пролиферации лимфоцитов и предотвращающий апоптоз^. Идентификация этих траекторий имеет прямые клинические последствия для стратификации рисков. Отслеживая количество лимфоцитов в первые 3-4 дня пребывания в отделении интенсивной терапии, клиницисты могут потенциально выявлять пациентов с устойчиво высоким риском (Траектория 1), которые могут быть кандидатами для участия в испытаниях иммуностимуляторной терапии. Напротив, пациенты, следующие по траектории 3, несмотря на первоначальный спад, имеют благоприятный прогноз и могут быть избежаны более агрессивных и потенциально вредных иммуномодуляторных вмешательств. Однако эти предложения являются гипотетическими и должны быть тщательно проверены в проспективных интервенционных исследованиях перед клиническим внедрением. Поэтому целенаправленное лечение ОРДС особенно важно¹³.

По сравнению с существующими методами моделирования, наш протокол на базе GBTM обладает явными методологическими преимуществами. Хотя модели машинного обучения обычно требуют сложной инженерии признаков и обширных вычислительных ресурсов, этот подход использует рутинно доступные продольные данные с простой реализацией. Способность протокола обрабатывать измерения с неравномерным расстоянием и отсутствующими данными делает его особенно подходящим для реальных клинических наборов данных. Кроме того, полученные группы траектории обеспечивают мгновенно интерпретируемые клинические фенотипы, в отличие от чёрного ящика некоторых сложных алгоритмов машинного обучения.

Частота сердечных сокращений была значительно выше у невыживших по сравнению с выжившими в нашем исследовании. Этот вывод соответствует предыдущему^{исследованию 14}. Повышенный пульс указывает на низкий уровень кислорода у человека, что отражает более тяжёлое состояние^{ОРДС 15}. Кроме того, длительное повышенное сердцебиение у тяжело больных, сердечно-сосудистых пациентов с высоким риском может привести к серьёзным сердечным событиям, что может привести к неблагоприятному^{прогнозу 16}. Поэтому, когда пациент поступает в больницу с аномально быстрым сердцебиением, важно внимательно следить за уровнем кислорода в крови и быть внимательным к признакам ухудшения клинических симптомов ОРДС в сочетании с пневмонией. Продолжительность госпитализации демонстрирует прогностическую двойственность: каждый дополнительный день в общих палатах может сигнализировать о темпе восстановления, тогда как длительное пребывание в реанимации часто представляет собой самоподдерживающийся цикл критического^{заболевания 17}.

Для контекстуализации эффективности нашей модели траектории лимфоцитов мы сравнили её с недавними прогностическими моделями для ОРДС. Например, недавнее исследование, посвящённое пневмонии-ARDS (p-ARDS), разработало шесть моделей машинного обучения, среди которых модель Support Vector Machine (SVM) показала наилучшую производительность с AUC 0,77¹⁸. Более продвинутые модели, включающие специфические биомаркеры (например, соотношение лактата к альбумину), показали улучшение результатов, при этом сообщается AUC до 0,811 при 28-дневной^{смертности 19}. В этом контексте эта модель, интегрирующая динамические траектории лимфоцитов с базовыми клиническими параметрами, достигла превосходной дискриминативной способности с AUC 0,932. Это свидетельствует о том, что продольный иммунный профиль, зафиксированный трендами лимфоцитов, может давать более мощную прогностическую информацию, чем измерение в одном временной точке или даже сложные модели ML, основанные на статических переменных приема.

Эффективность и адаптивность этого рабочего процесса дают дополнительные преимущества. Модульный дизайн нашего аналитического конвейера позволяет быстро применять новые наборы данных, а полный анализ от извлечения данных до визуализации достигается всего за несколько часов. Этот протокол легко адаптируется для изучения других динамических биомаркеров или различных групп интенсивной терапии, что повышает его полезность за пределами текущего применения.

Ряд ограничений заслуживают рассмотрения. Во-первых, ретроспективный анализ одноцентровой базы данных (MIMIC-IV) подвержен неизмеряемому смешиванию, а опора на коды ICD-9/10 для идентификации ARDS, а не на проспективное берлинское определение, может привести к ошибочному классификационному искажению и ограничить обобщаемость из-за региональных диагностических вариаций. Во-вторых, размер когорты (n=161), хотя и адекватен для начального моделирования, требует внешней валидации в более крупных, многоцентровых исследованиях. В-третьих, отсутствие динамических цитокинов и данных иммунотерапии ограничивает более полную иммунологическую оценку. Наконец, клиническая полезность нашей модели требует проспективной оценки.

В заключение, у пациентов с ОРДС с пневмонией с помощью GBTM были выявлены три различных траектории лимфоцитов. Траектории лимфоцитов, высокий пульс и пребывание в реанимации были сильными предикторами 28-дневной смертности. Эти результаты могут способствовать разработке более персонализированных стратегий управления ОРДС в сочетании с пневмонией. Будущие проспективные исследования могут быть сосредоточены на изучении эффективности таргетной иммунотерапии на различных траекториях для лучшего понимания возможных взаимодействий между иммунной терапией и подгруппами ОРДС.

Раскрытие информации

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

У авторов нет конфликтов интересов, которые нужно раскрывать.

Благодарности

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Это исследование основано на базе данных MIMIC-IV. Мы выражаем искреннюю благодарность преданной команде MIMIC-IV за их вклад. Спасибо за поддержку и поддержку мистера Хоу.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
Имя	Компания	Каталожный номер
MIMIC	Лаборатория вычислительной физиологии MIT	IV 2.2
Navicat Premium	PremiumSoft CyberTech Ltd	16
R	Команда R Core	4.4.1
RStudio	Posit Software, PBC

Ссылки

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Bellani, G., et al. Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries. JAMA. 315 (8), 788_800(2016).
Thompson, B. T., et al. Acute Respiratory Distress Syndrome. New Engl J Med. 377 (6), 562_572(2017).
Xu, H., et al. Acute Respiratory Distress Syndrome Heterogeneity and the Septic ARDS Subgroup. Front Immunol. 14, 1277161(2023).
Drewry, A. M., et al. Persistent Lymphopenia after Diagnosis of Sepsis Predicts Mortality. Shock. 5 (5), 391_391(2014).
Drewry, A. M., et al. The Presence of Hypothermia within 24 Hours of Sepsis Diagnosis Predicts Persistent Lymphopenia. Crit Care Med. 43 (6), 1165-1169 (2015).
Nagin, D. S., et al. Group-Based Multi-Trajectory Modeling. Statist Methods Med Res. 27 (7), 2015-2023 (2018).
ICD-10. , https://www.cdc.gov/nchs/icd/icd-10/index.html (2024).
Calfee, C. S., et al. Subphenotypes in Acute Respiratory Distress Syndrome: Latent Class Analysis of Data from Two Randomised Controlled Trials. Lancet Resp Med. 2 (8), 611-620 (2014).
Zhang, L., et al. Prediction of Prognosis in Elderly Patients with Sepsis Based on Machine Learning (Random Survival Forest). BMC Emerg Med. 22 (1), 26(2022).
Delano, M. J., Ward, P. A. Sepsis-Induced Immune Dysfunction: Can Immune Therapies Reduce Mortality. J Clin Invest. 126 (1), 23-31 (2016).
Liu, D., et al. Sepsis-Induced Immunosuppression: Mechanisms, Diagnosis and Current Treatment Options. Military Med Res. 9 (1), 56(2022).
Patil, N. K., et al. Immunotherapy: A Promising Approach to Reverse Sepsis-Induced Immunosuppression. Pharmacol Res. 111, 688-702 (2016).
Su, Y., et al. Mechanisms of pulmonary endothelial barrier dysfunction in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Chinese Med J Pulmon Crit Care Med. 2 (2), 80-87 (2024).
Tyson, B., et al. Predictors of Survival in Older Adults Hospitalized with COVID-19. Neurol Sci Off J Italian Neurol Soc Italian Soc Clin Neurophysiol. 42 (10), 3953-3958 (2021).
Bai, Y., et al. Dynamic Oxygenation Subgroup Bringing New Insights in ARDS: More Predictive of Outcomes and Response to PEEP than Static PaO2/FiO2. Thorax. , (2025).
Sander, O., et al. Impact of Prolonged Elevated Heart Rate on Incidence of Major Cardiac Events in Critically Ill Patients with a High Risk of Cardiac Complications. Crit Care Med. 33 (1), discussion 241-242 81-88 (2005).
Taylor, S. P., et al. Clinical Subtypes of Sepsis Survivors Predict Readmission and Mortality after Hospital Discharge. Ann Am Thorac Soc. 19 (8), 1355-1363 (2022).
Lv, J., Chen, J., Liu, M. Machine Learning-based prognostic prediction model of pneumonia-associated acute respiratory distress Syndrome. Front Med. 12, 1582426(2025).
Ye, D., Jiang, W., Gu, D. Association between Platelet-albumin-bilirubin grade and the 30-day mortality in patients with acute respiratory distress syndrome: Evidence from the MIMIC-IV Database. Balkan Med J. 42 (1), 66-74 (2025).

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE

Запросить разрешение

Моделирование траектории лимфоцитов для прогнозирования риска смертности при ОРДС, связанной с пневмонией

В этой статье

Краткое содержание

Аннотация

Введение

Протокол

Результаты

Обсуждение

Раскрытие информации

Благодарности

Материалы

Ссылки

Перепечатки и разрешения

Теги

Похожие статьи