Методическая статья

Разработка и валидация быстрого метода LC-MS/MS для количественной оценки карфилзомиба в плазме у пациентов с множественной миеломой

DOI:

10.3791/70167

⸱

12 мая 2026 г.

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1College of Traditional Chinese Medicine, Yunnan University of Chinese Medicine, 2Department of Pharmacy, Second Affiliated Hospital of Naval Medical University, 3Department of Rehabilitation, Second Affiliated Hospital of Naval Medical University, 4School of Pharmacy, Shanghai University of Medicine and Health Sciences

* These authors contributed equally

В этой статье

Краткое содержание

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Целью этого исследования было разработать и подтвердить быстрый, чувствительный метод жидкой хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (LC-MS/MS) для количественной оценки карфилзомиба в человеческой плазме. Полностью валидированный метод поддерживает мониторинг терапевтических препаратов у пациентов с множественной миеломой, что позволяет оптимизировать персонализированную дозировку.

Аннотация

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Карфилзомиб, ингибитор протеасомы второго поколения, требует терапевтического мониторинга препаратов (TDM). Целью этого исследования было разработка и валидация чувствительного и надёжного метода жидкой хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (LC-MS/MS) для количественной оценки карфилзомиба в человеческой плазме. Образцы плазмы обрабатывались с использованием белкового осадка с ацетонитрилом (ACN). Хроматографическое разделение осуществлялось на колонке C18 (2,1 мм × 100 мм, 3,5 мкм), поддерживаемой при температуре 40 °C, с подвижной фазой, состоящей из ACN и 10 ммоль/л ацетата аммония в воде (80:20, v/v), подаваемой при расходе 0,35 мл/мин. Метод демонстрировал отличную линейность в диапазоне концентраций от 2,00 до 1000,00 нг/мл. Кроме того, была зафиксирована высокая внутридневная и междневная точность и точность, при этом уровень восстановления карфилзомиба варьировался от 84,1% до 93,0%. Этот проверенный метод LC-MS/MS позволяет точно, эффективно и чувствительно определять концентрации карфилзомиба в плазме у пациентов с множественной миеломой, тем самым способствуя оптимизации терапии на основе карфилзомиба.

Введение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Множественная миелома (ММ) — это гематологическая злокачественная опухоль, характеризующаяся клональной пролиферацией плазматических клеток вкостном мозге 1. Он представляет собой второе по распространённости гематологическое злокачественное опухольв мире 2, составляя примерно 10% всех гематологических видов рака3. С годами достижения в медикаментозной терапии, включая внедрение ингибиторов протеасом, иммуномодуляторов и моноклональных антител, привели к улучшению терапевтических результатов. Однако значительная часть (20%-30%) пациентов с ММ продолжает испытывать такие проблемы, как кратковременная выживаемость без прогрессирования (PFS), побочные реакции (ADR), лекарственная резистентность ирецидив 6.

Бортезомиб, первый в классе ингибиторпротеасом-7, изменил терапевтический ландшафт ММ. Несмотря на эффективность, у большинства пациентов в конечном итоге развивается рецидивирующее или рефрактерное заболевание, часто сопровождаемое резистентностью к бортезомибу 8,9 и сниженной скоростью лечебного ответа ивыживаемости 10,11. Эти проблемы подчёркивают острую необходимость инновационных подходов к лечению для улучшения результатов при ММ. Карфилзомиб, ингибитор протеасом, одобренный FDA, обеспечивает более стабильный фармакокинетический профиль, позволяя устойчиво подавлять активность, подобную химотрипсину, и обеспечивая мощные эффекты против антимиеломы. Обычно он предназначен пациентам с ММ, которые прошли как минимум две предыдущие линии терапии, включая лечение бортезомибом и иммуномодуляторнымпрепаратом 1,11. Исследования показали, что карфилзомиб обеспечивает более устойчивое ингибирование протеазом в клетках миеломы, чем бортезомиб, и способен преодолевать устойчивость к бортезомибу12,13.

Наиболее широко используемые методы количественной оценки концентраций лекарств в биологических матрицах включают высокоэффективную жидкостную хроматографию — ультрафиолетовое обнаружение (HPLC-UV), ферментно-связанный иммуносорбентный анализ (ELISA) и жидкостную хроматографию и тандемную масс-спектрометрию (LC-MS/MS)14. Хотя HPLC-UV обеспечивает простоту эксплуатации и низкую стоимость, его полезность ограничена относительно низкой чувствительностью и избирательностью. Следовательно, точная количественная оценка целевых аналитов, особенно в низких концентрациях или в сложных биологических матрицах, остаётсясложной задачей 15. ELISA демонстрирует высокую чувствительность. Однако его применение сталкивается с рядом ограничений, включая длительный процесс разработки, зависимость от высококачественных антител и восприимчивость к перекрестной реактивности с структурно похожими соединениями в образце. Эти факторы в совокупности подрывают специфику анализа16. В отличие от этого, LC-MS/MS обеспечивает исключительную селективность, превосходную чувствительность и высокую аналитическую пропускную способность. Эти преимущества делают его золотым стандартом для мониторинга терапевтических препаратов (TDM) и фармакокинетическихисследований 17. Карфилзомиб обладает характеристиками обширного связывания плазменных белков, низкой стабильностью in vivo и узким терапевтическим индексом. Технология LC-MS/MS способна проводить быстрый количественный анализ целевого соединения, эффективно снижать эффект матрицы и предоставлять научную основу для точного клинического введения лекарств.

Уровень воздействия карфилзомиба тесно связан с его терапевтическим эффектом иADR 18,19. Карфилзомиб обладает дозозависимымсвойством 20, и уровень его воздействия положительно увеличивается вместе с дозой в организме, что может напрямую влиять на его терапевтический эффект. Исследование показало, что уровень полного ответа (CR) карфилзомиба при лечении MM составлял 28%, очень хороший уровень частичного ответа (VGPR) — 73%, а общий уровень ответа (ORR) — 93%21. Кроме того, по сравнению с контрольной группой, частота кардиотоксичности у пациентов, лечащихся карфилзомибом, значительно увеличилась, при этом периферическая невропатия не заметила значимых изменений. В другом исследовании также упоминалась эффективность и безопасность карфилзомиба при лечении ММ и подтверждалось, что карфилзомиб может увеличивать риск кардиотоксичности, одновременно улучшая терапевтическийэффект 22. Следовательно, эффективность и ADR карфилзомиба связаны с уровнем воздействия. На сегодняшний день было зарегистрировано мало валидированных методов LC-MS/MS для количественной оценки карфилзомиба в человеческой плазме, особенно тех, которые соответствуют строгим биоаналитическим критериям валидации (например, рекомендациям FDA). Существующие исследования в основном сосредоточены на животных моделях или других биологическихматрицах 23,24, что выявляет пробел в клинически применимых анализах для ТДМ у пациентов с ММ.

Поэтому существует острая необходимость создать быстрый, точный и чувствительный анализ для мониторинга концентраций карфилзомиба у пациентов с ММ с целью оптимизации его терапевтической полезности и профиля безопасности. В этой работе мы разработали и подтвердили надёжный метод LC-MS/MS, способный количественно измерить карфилзомиб в человеческой плазме за 3 минуты, демонстрируя отличную чувствительность и воспроизводимость. Разработанный для ТДМ карфилзомиба в ММ, этот метод поддерживает оптимизацию дозы и оценку экспозиционно-реакционного ответа. Пользователи должны быть осведомлены о нестабильности препарата в плазме; Точная количественная оценка требует обработки образца в течение 4 часов после взятия крови.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Этот исследовательский протокол был утверждён Этическим комитетом Второго госпиталя Военно-морского медицинского университета (Шанхайский госпиталь Чанчжэн). Все пациенты, участвовавшие в исследовании, подписали информированное согласие.

1. Приборы LC-MS/MS

  1. Используйте систему ультравысокопроизводительной жидкостной хроматографии (UHPLC), объединённую с тройным квадрупольным масс-спектрометром, оснащённым источником электроспрея ионизации (ESI), для проведения разработки методов и анализа образцов.
  2. Настройте систему UHPLC так, чтобы она включала онлайн-дегазатор, бинарный насос, автопробосборщик и колонную печь.
  3. Проводите сбор и обработку данных с помощью программного обеспечения производителя инструмента.

2. Жидкостные хроматографические условия

  1. Достичь хроматографического разделения с помощью колонки ZORBAX-SB C18 (2,1 мм × 100 мм, 3,5 мкм).
  2. Поддерживайте температуру столба на уровне 40 °C.
  3. Проводите изократическую элюцию с подвижной фазой, содержащей 20% ацетата аммония 10 ммоль/л в воде и 80% ACN.
  4. Установите расход на 0,35 мл/мин.
  5. Обеспечить симметричные формы пиков и подходящие времена удержания как для анализа, так и для внутреннего стандарта (IS) в этих условиях.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Карфилзомиб-d8 был выбран в качестве ИС из-за его структурного сходства с карфилзомибом, что обеспечивает сопоставимое восстановление при экстракции, хроматографическое поведение и эффективность ионизации.
  6. Установите общее время работы на 3,0 минуты.

3. Условия масс-спектрометрии

  1. Работайте с масс-спектрометром в отрицательном режиме ESI.
  2. Установите капиллярное напряжение на -6000 В.
  3. Используйте азот как небулайзерный и сушащий газ.
  4. Используйте азот высокой чистоты в качестве столкновения при давлении 0,2 МПа.
  5. Держите давление небулайзера на уровне 20 psi.
  6. Нагрейте высыхающий газ до 400 °C и подайте его с расходом 10 л/мин.
  7. Установите температуру оболочного газа на 350 °C с расходом 12 л/мин.
  8. Сбор данных в режиме мониторинга множественных реакций (MRM).
  9. Получите продуктные ионные спектры карфилзомиба (рисунок 1A) и IS (рисунок 1B), чтобы проиллюстрировать их фрагментационные паттерны.
  10. Используйте режим MS2 Scan для идентификации родительского иона.
  11. Используйте режим MS2 SIM для оптимизации напряжения Fragmentor.
  12. Используйте режим произведения ионов для определения оптимальной энергии столкновения (CE).
  13. Подробно опишите оптимизированные параметры масс-спектрометрии для карфилзомиба и ИС (Таблица 1).

4. Калибровка и контроль качества образцов

  1. Приготовьте стандартный раствор карфилзомиба (1,0 мг/мл), точно взвешивая 2,0 мг карфилзомиба в колбу объемом 2 мл и растворяя его в 2 мл метанола (MeOH).
    ВНИМАНИЕ: MeOH — горючий и токсичен. Во время операции это следует делать в вытяжке, чтобы предотвратить вдыхание паров или контакт с кожей. Используйте соответствующие средства индивидуальной защиты, включая перчатки и защиту для глаз/лица.
  2. Храните бульонный раствор при -80 °C.
  3. Генерировать рабочие растворы путём последовательного разведения стандартного раствора с 10% MeOH для достижения концентраций 100,0 мкг/мл, 10,0 мкг/мл и 1,0 мкг/мл.
  4. Установите стандарты калибровки, добавляя пустую плазму рабочими растворами.
  5. Разведите шиповую плазму пустой плазмой в соотношении 1:9 (v/v) для получения конечных концентраций 2,0, 5,0, 50,0, 200,0, 500,0, 750,0 и 1000,0 нг/мл.
  6. Независимо подготовьте образцы контроля качества (QC) тем же методом при концентрациях 5,0 нг/мл (низкая), 200,0 нг/мл (средняя) и 750,0 нг/мл (высокая).

5. Подготовка образца

  1. Предварительно обработайте образцы плазмы (100 мкл), добавив 20 мкл 4% раствора фосфорной кислоты.
    ВНИМАНИЕ: Фосфорная кислота коррозийна. Наденьте перчатки, защитные очки и лабораторный халат, чтобы избежать контакта кожи и глаз. В случае контакта немедленно прополосните большим количеством воды.
  2. Вихревой смешивание образца в течение 2 минут на максимальной скорости с использованием стандартного лабораторного вихревого миксера.
  3. Добавьте 200 мкл ACN, обеспечивая наличие раствора IS с концентрацией 200,0 нг/мл, всмесь 25.
    ВНИМАНИЕ: ACN — горючий, летучий и токсичен. Все операции должны выполняться в вытяжке с дымом и держаться вдали от источников тепла и пламени. Используйте соответствующие средства индивидуальной защиты, включая перчатки и защиту для глаз/лица.
  4. Снова закрутите комбинированную смесь.
  5. Центрифугуйте смесь при 12 500 ×г в течение 10 минут при 4°C 25.
  6. Соберите 100 мкл супернатанта.
  7. Соедините 100 мкл супернатант с 100 мкл воды.
  8. Переведите полученный раствор в флакон ВЭЖХ с стеклянной вставкой.
  9. Ввести 10 мкл окончательного раствора в систему LC-MS/MS для анализа.

6. Оценка специфичности

  1. Оценивайте специфичность, сравнивая ответы карфилзомиба и ИС в шести различных партиях пустой плазмы, плазмы с IS-spik, нижней границы количественной оценки (LLOQ) образца и аутентичных образцов плазмы.
  2. Считаем, что интерференция допустима, если отклик составляет менее 15% от LLOQ для анализируемого препарата и менее 5% от отклика IS.

7. Оценка линейности

  1. Оценивайте линейность, анализируя три набора калибровочных стандартов в разные дни (как минимум два дня).
  2. Используйте взвешенную линейную регрессионную модель с наименьшими квадратами для генерации калибровочных кривых на основе как минимум шести калибровочных стандартов.
  3. Определим самый низкий стандарт концентрации как LLOQ.
  4. Требуйте, чтобы концентрации для каждого стандарта были в пределах ± 15% от номинальных значений с допускам ± 20% для LLOQ.

8. Определение точности и точности

  1. Определите точность и точность внутридневных и междневных, анализируя пять реплик образцов QC на трёх уровнях концентрации и образец LLOQ как минимум в два разных дня.
  2. Выразить точность как относительное стандартное отклонение (RSD), требующее ≤ 15% для проб качества и ≤ 20% для LLOQ.
  3. Выражайте точность как относительную ошибку (RE), требующей, чтобы она была в пределах ± 15% для выборок качества и ± 20% для LLOQ.

9. Восстановление и определение эффекта матрицы

  1. Определите восстановление, сравнивая пиковую область карфилзомиба, поднятого в плазму до извлечения, с пиковой областью карфилзомиба, увеличенной в экстракционном матриксе при той же концентрации.
  2. Оцените эффект матрицы, сравнив пиковую площадь карфилзомиба, выброшенного в экстракционную матрицу, с пиковой областью карфилзомиба в аккуратном растворе с той же концентрацией.
  3. Показывают устойчивое влияние пустой плазменной матрицы на анализируемый сигнал, если RSD% эффектного фактора матрицы меньше 15%.

10. Оценка переноса

  1. Оценивайте перенос, вводя пустой образец сразу после самого высокого калибровочного стандарта для обнаружения остаточного аналитического сигнала от предыдущей инъекции.
  2. Считаем перенос приемлемым, если ответ карфилзомиба в пустом образце составляет менее 20% от LLOQ и менее 5% от ответа IS.

11. Оценка эффекта разбавления

  1. Оцените эффект разбавления, разбавляя шипованные образцы плазмы с концентрациями, превышающими верхний предел количественной оценки (ULOQ), с пустой плазмой, чтобы ввести концентрацию в пределы калибровочного диапазона.
  2. Сравните измеренную концентрацию с номинальной.

12. Оценка устойчивости

  1. Оценить стабильность с помощью анализа образцов контроля качества при трёх уровнях концентрации при различных условиях хранения.
  2. Храните образцы контроля качества при комнатной температуре и анализируйте через 6 часов.
  3. Храните обработанные образцы в автопробосборнике и анализируйте через 0, 2, 4 и 6 часов.
  4. Испытуемый QC пробует три цикла замерзания-оттаивания, чередуя хранение при −20 °C и комнатной температуре, затем анализируйте.
  5. Храните образцы контроля качества при −80 °C в течение двух месяцев, затем анализируйте.
  6. Сравните измеренные концентрации с номинальными значениями и подтвердите, что отклонения находятся в пределах ±15% (RE%).

13. Регистрация пациентов и сбор образцов

  1. Получите письменное информированное согласие от всех пациентов.
  2. Запишите пациентов с ММ и лечите их карфилзомибом.
  3. Берите образцы крови сразу после введения препарата (внутривенная инфузия в течение 30 минут).
  4. Получить образцы плазмы, центрифугируя образцы крови, собранные в пробирках EDTA-3K, при температуре 4500 × г в течение 10 минут при 4 °C.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Оптимизация LC-MS/MS

Для оптимизации обнаружения карфилзомиба значения отклика анализируемого вещества сравнивались как в положительном, так и в отрицательном режимах ионизации. Отрицательный режим ионизации давал более высокий отклик для карфилзомиба, чем режим положительной ионизации, поэтому был выбран для последующего анализа. Мы сравнили производительность столбцов C8,C 18 и T3-C18 , чтобы выбрать оптималь...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

В отличие от традиционных методов HPLC-UV и ELISA, LC-MS/MS обеспечивает исключительную избирательность, чувствительность и скорость, эффективно решая ограничения своих предшественников. Эти преимущества закрепляют его роль как золотого стандарта метода анализа лекарственных средств в сложных биоматрицах, особенно для ТДМ и фармакокинетическихисследований 17. Мы разработали и валидировали метод LC-MS/MS для количественной оценки карфилзомиба в человеческой плазме....

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Авторы заявляют, что у них нет известных конкурирующих финансовых интересов или других конфликтов интересов.

Благодарности

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Эта работа была поддержана благотворительным фондом Bethune: Shining China — финансирование развития потенциала фармацевтических исследований (Z04JKM2023E040), проектами международного сотрудничества и обменов (No 2014DFA33010) и Шанхайской программой ведущих талантов Восточного плана талантов (SHSLJRC-TX)

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
Ацетонитрил (ACN)Компания Merck (Дармштадт, Германия)34888Класс LC-MS
Ацетат аммонияКомпания Merck (Дармштадт, Германия)9689Чистота анализа: ≥ 99.0%
Баланс анализаСарториус (Германия))Точность: 0,01 мг
Аналитическая колонкаAgilent Technologies (США)Agilent ZORBAX SB-C18, 2.1 & Times; 100 мм, 3,5 и микро; m
КарфилзомибШанхайская биотехнология юанье (Шанхай, Китай)868540-17-4Анализ стандартного образца, чистота > 99%
Carfilzomib-d8Шанхайская биотехнология юанье (Шанхай, Китай)Проанализируйте стандартный образец, чистота > 98%
Программное обеспечение для сбора данныхAgilent Technologies (США)Программное обеспечение для обработки данных Agilent Masshunter (версия 6.0)
Программное обеспечение для анализа данныхAgilent Technologies (США)Программное обеспечение для количественного анализа Agilent MassHunter (версия 10.1)
Дистиллированная водаShenzhen Watsons Distilled Water Co., Ltd (Шэньчжэнь, Китай)Класс LC-MS
Флаконы и флаконы с ВЭЖХ ВставкиShanghai Titan Technology Co., Ltd. (Шанхай, Китай))-
Жидкостная хроматографическая системаAgilent Technologies (США)Серия Agilent 1200 включает бинарные насосы, онлайн-дегазатор, автоматический пробоотборник и колонку температуры.
Метанол (MeOH)Компания Merck (Дармштадт, Германия)1.06035Класс LC-MS
МикропипеткиЭппендорф (Германия)Несколько диапазонов измерений (например, 10 и микро; L, 100 и микро; L, 200 и микро; L, 1000 и микро; L)
Офис и офис Статистическое программное обеспечение-Microsoft Office 365; GraphPad Prism 9.5
Фосфорная кислотаКомпания Merck (Дармштадт, Германия)49685Чистота анализа — 85% массы
Рефрижераторная центрифугаЭппендорф (Германия)Для образцов, центрифугированных при 4&°; C
Тройной квадрупольный масс-спектрометрAgilent Technologies (США)G6475AAСерия Agilent 1200, оснащённая источником ионизации электроспреем (ESI)
Вихревой миксерLabnet  (США)S0200Регулируемая скорость

Ссылки

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Wu, J., Liu, J. Research progress in proteasome inhibitor resistance to multiple myeloma. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 46 (8), 900-908 (2021).
  2. Rajkumar, S. V., et al. International myeloma working group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 15 (12), e538-e548 (2014).
  3. Mateos, M. V., San Miguel, J. F. Management of multiple myeloma in the newly diagnosed patient. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017 (1), 498-507 (2017).
  4. Joseph, N. S., Gentili, S., Kaufman, J. L., Lonial, S., Nooka, A. K. High-risk multiple myeloma: Definition and management. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 17s, S80-S87 (2017).
  5. San Miguel, J. F. Introduction to a series of reviews on multiple myeloma. Blood. 125 (20), 3039-3040 (2015).
  6. Rafae, A., Van Rhee, F., Al Hadidi, S. Perspectives on the treatment of multiple myeloma. Oncologist. 29 (3), 200-212 (2024).
  7. Yan, H., et al. Identification of key candidate genes and pathways in multiple myeloma by integrated bioinformatics analysis. J Cell Physiol. 234 (12), 23785-23797 (2019).
  8. Shi, L. L., Zhai, Y. P. Research Progress on Molecular Mechanisms of Resistance to Bortezomib in Multiple Myeloma-Review. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 25 (5), 1576-1579 (2017).
  9. Wang, Y. R., Ma, Y. P. Research Progress on Mechanism of Bortezomib Resistance in Multiple Myeloma. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 31 (5), 1584-1587 (2023).
  10. Callander, N. S., et al. Nccn guidelines® insights: Multiple myeloma, version 3.2022. J Natl Compr Canc Netw. 20 (1), 8-19 (2022).
  11. Kumar, S. K., et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with imids and bortezomib: A multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 26 (1), 149-157 (2012).
  12. Kuhn, D. J., et al. Potent activity of carfilzomib, a novel, irreversible inhibitor of the ubiquitin-proteasome pathway, against preclinical models of multiple myeloma. Blood. 110 (9), 3281-3290 (2007).
  13. Moreau, P., et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: A randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol. 12 (5), 431-440 (2011).
  14. Shah, V. P., et al. Bioanalytical method validation--a revisit with a decade of progress. Pharm Res. 17 (12), 1551-1557 (2000).
  15. Mandal, V., Ajabiya, J., Khan, N., Tekade, R. K., Sengupta, P. Advances and challenges in non-targeted analysis: An insight into sample preparation and detection by liquid chromatography-mass spectrometry. J Chromatogr A. 1737, 465459(2024).
  16. Kizuki, K., et al. Enzyme-linked immunosorbent assays for human tissue kallikrein and analysis of immunoreactive kallikrein in the plasma by them. Adv Exp Med Biol. 247b, 211-216 (1989).
  17. Delguidice, C. E., Ismaiel, O. A., Mylott, W. R., Halquist, M. S. Jr Comparison of methods for quantitative analysis of ranibizumab and bevacizumab in human plasma using various bioanalytical techniques, including microfluidic immunoassay, triple quadrupole, and high-resolution liquid chromatography-tandem mass spectrometry approaches. J Pharm Biomed Anal. 217, 114823(2022).
  18. Fotiou, D., et al. Carfilzomib-associated renal toxicity is common and unpredictable: A comprehensive analysis of 114 multiple myeloma patients. Blood Cancer J. 10 (11), 109(2020).
  19. Mingrone, G., et al. Effects of carfilzomib therapy on left ventricular function in multiple myeloma patients. Front Cardiovasc Med. 8, 645678(2021).
  20. Stewart, A. K., et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 372 (2), 142-152 (2015).
  21. Luo, T., Xia, H. L. [efficacy and safety of carfilzomib in the treatment of multiple myeloma：a systematic evaluation]. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 27 (6), 1887-1893 (2019).
  22. Nakao, S., et al. Evaluation of cardiac adverse events associated with carfilzomib using a japanese real-world database. Oncology. 100 (1), 60-64 (2022).
  23. Min, J. S., et al. Quantitative determination of carfilzomib in mouse plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application to a pharmacokinetic study. J Pharm Biomed Anal. 146, 341-346 (2017).
  24. Yang, J., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, metabolism, distribution, and excretion of carfilzomib in rats. Drug Metab Dispos. 39 (10), 1873-1882 (2011).
  25. Zhu, X., et al. A simple and rapid lc-ms/ms method for the quantification of nirmatrelvir/ritonavir in plasma of patients with covid-19. Int J Anal Chem. 2024, 6139928(2024).
  26. Kang, J. S., Lee, M. H. Overview of therapeutic drug monitoring. Korean J Intern Med. 24 (1), 1-10 (2009).
  27. Seger, C., Salzmann, L. After another decade: Lc-ms/ms became routine in clinical diagnostics. Clin Biochem. 82, 2-11 (2020).
  28. Mushtaq, A., et al. Efficacy and toxicity profile of carfilzomib based regimens for treatment of multiple myeloma: A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 125, 1-11 (2018).
  29. Smrdel, L., Locatelli, I., Zver, S., Gobec, M. A systematic review and meta-analysis of carfilzomib-associated thrombocytopenia as an adverse event in patients with multiple myeloma. Ther Adv Hematol. 15, 20406207241292517(2024).
  30. Reichel, A., Lienau, P. Pharmacokinetics in drug discovery: An exposure-centred approach to optimising and predicting drug efficacy and safety. Handb Exp Pharmacol. 232, 235-260 (2016).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE

Запросить разрешение

Теги

Carfilzomib QuantificationLC MS MS MethodPlasma SamplesMultiple MyelomaTherapeutic Drug MonitoringProtein PrecipitationChromatographic SeparationC18 ColumnAmmonium AcetateMethod Validation

Похожие статьи