Методическая статья

Установление и анализ острого отторжения, опосредованного антителами, при трансплантации сердца у мышей

274 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/70191

⸱

13 февраля 2026 г.

 ,  ,  ,  ,  , 
1Organ Transplantation Research Institution, Division of Kidney Transplantation, Department of Surgery, The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University

* These authors contributed equally

В этой статье

Краткое содержание

В этом исследовании была установлена практическая модель острого отторжения, опосредованного антителами, после трансплантации сердца, характеризующуюся устойчивой выработкой DSA, типичными патологическими изменениями и умеренной выживаемостью аллотрансплантата.

Аннотация

Одним из основных факторов аллотрансплантатной неэффективности у реципиентов сердечной трансплантации является антитело-опосредованный отторжение (АМР). Модель мышиного АМР, таким образом, служит важным инструментом для расшифровки её основных механизмов и стимулирования разработки инновационных методов лечения. В этом исследовании мыши-реципиенты были разделены на три группы: несенсибилизированные (NS), пресенсибилизованные (PS) и пресенсибилизованные при лечении циклоспорином A (PS + CsA). Группа NS, у которой средняя выживаемость аллотрансплантата составляла 6,8 ± 0,7 дня, не показала повышения уровня DSA в сыворотке и отрицательного окрашивания аллотрансплантата C4d в течение четырёх дней после трансплантации сердца (КТ), что указывает на патологию, доминирующую в остром клеточном отторжении. В этом исследовании была установлена модель острого АМР, предварительная сенсибилизация реципиентов с трансплантацией кожи (ST) за неделю до КТ, тем самым предварительно активируя иммунную систему. Этот подход успешно вызвал тяжёлый фенотип АМР, что подтверждается короткой выживаемостью аллотрансплантата — 2,8 ± 0,4 дня, значительным повышением уровня DSA-IgG после ST и после КТ, а также ранними патологическими признаками васкулита и обширным отложением C4d в течение 12 часов после КТ. Тем не менее, крайняя строгость этой модели ограничивает её более широкое применение. Для минимизации одновременной активации Т-клеток, вызванной ST, и установления более специфической модели острого АМР, в этом исследовании ввели циклоспорин A. В результате группа PS + CsA показала время выживаемости аллотрансплантата 5,2 ± 0,4 дня. Уровень DSA-IgG в сыворотке был значительно повышен к 7-му дню после ST и оставался высоким в течение пяти дней после КТ. Патологическая оценка на второй день после КТ подтвердила значительный васкулит и отложение C4D, которые в совокупности соответствуют диагностическим критериям умеренно тяжёлой острой АМР. В заключение, это исследование установило высоко практичную и переводимую модель острого АМР на мышях после КТ, определяемую устойчивой выработкой DSA, характерными патологическими изменениями и умеренной выживаемостью аллотрансплантата.

Введение

Трансплантация сердца (КТ) остаётся золотым стандартом терапии терминальной стадиисердечно-сосудистых заболеваний 1. Хотя медианная выживаемость после трансплантации сейчас превышает 13 лет, долгосрочная неудача трансплантата остаётсянеизбежной 2. Антитело-опосредованное отторжение (АМР) является одним из основных факторов поздней потери трансплантата послеКТ 3. Исследования показали, что частота потери трансплантата из-за АМР превышает ту, что вызвана отторжением Т-клетками, а риск отказа трансплантата при позднем начале АМР примерно вдвое превышает раннийAMR 4,5. Поэтому раннее выявление и своевременное вмешательство при АМР имеют решающее значение для улучшения выживаемости трансплантата.

АМР вызывается доноро-специфическими антителами (ДСА), которые вызывают отказ трансплантата в результате активации комплемента, сосудистого воспаления и ишемическогоповреждения 6. Связывание DSA с сосудистым эндотелием инициирует повреждение эндотелия, способствует тромбозу и вызывает как острые, так и хронические воспалительные реакции. Основные механизмы повреждения, опосредованного DSA, включают комплемент-зависимую цитотоксичность и антителозависимые клеточные цитотоксичныепути 7. Хотя были разработаны таргетные терапии, такие как анти-C5 антитела экулизумаб и агент, истощающий В-клетки, ритуксимаб, клинические результаты на поздних стадиях АМР остаютсянеудовлетворительными 7,8,9. Поэтому дальнейшее механистическое исследование с использованием острых животных моделей необходимо для лучшего понимания прогрессирования заболевания и выявления новых терапевтических целей.

Васкуляризированная гетеротопическая модель КТ у мышей является хорошо зарекомендовавшей себя платформой для изучения КТ, особенно при ишемии-реперфузионном повреждении и отторжении 10,11,12. Функция трансплантата обычно контролируется ежедневной пальпацией абдоминальной полости интенсивности сердцебиения, что отражает функциональный статус и определяет отказтрансплантата 13. Однако традиционные модели часто не обнаруживают начало АМР вскоре после трансплантации, поэтому для индуцирования образования ДМС и запуска острого АМР требуется предварительная сенсибилизация. Кроме того, штаммы мышей отличаются по иммунной реактивности; например, мыши C57BL/6 демонстрируют более сильную активацию комплемента, тогда как мыши с BALB/c предпочитают ответы с смещением Th2 14,15. Следовательно, как стратегия предварительной сенсибилизации, так и выбор штамм-реципиента являются критическими факторами эффективности модели.

В предыдущих исследованиях эта группа использовала различные штаммы крыс для трансплантации почек после трансплантации кожи (ST), разработала модель AMR и проанализировала её характеристики, накопив значительныйопыт 16,17,18. В 2021 году эта команда дополнительно разработала модель острого АМР мыши, индуцированную ST, в КТ для фундаментальных исследований, которая показала высокуюстабильность 19. В отличие от относительно неэффективной предварительной сенсибилизации с помощью аллогеннойпереливания крови 20 или более сложной и трудоёмкой инфузии лимфоцитовселезёнки 21, ST предлагает надёжный, стабильный и более простой протокол сенсибилизации. Эта модель способствует раннему выявлению после трансплантации повышенного уровня DSA в сыворотке и наблюдаемого аллотрансплантатного повреждения при острой АМР, что делает её особенно удобной для интервенционных исследований острого АМР. Однако острая АМР, вызванная СТ, обычно тяжёлая, вызывает значительное повреждение тканей, что часто скрывает прогрессирование хронических повреждений. Данное исследование направлено на дальнейшее описание методологии и процедур, используемых для установления этого режима, анализ иммунологических и патологических характеристик модели, а также обобщение практического опыта.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

Все эксперименты на животных проводились в строгом соответствии с нормативами Гуандунского экспериментального управления животными, Хельсинкской декларацией и принципами 3R. Экспериментальный протокол был одобрен Комитетом Guangzhou Jennio Biotech Co., Ltd. (номер одобрения JENNIO-IACUC-2024-A027). Самцы мышей Balb/c и C57BL/6 (6-8 недель, весом 20-25 г), все специфические безпатогенные (SPF) класс, были получены из коммерческого источника. Реагенты и оборудование, использованные в этом исследовании, подробно описаны в Таблице материалов.

1. Приготовление животных

  1. Разместить мышь класса SPF в соответствующей системе животноводческого хозяйства.
  2. Разделите мышей на три экспериментальные группы, как описано на рисунке 1
    1. Нечувствительная группа (NS): используйте мышей Balb/c в качестве доноров и мышей C57BL/6 в качестве реципиентов для КТ.
    2. Предчувствительная группа (PS): используйте мышей Balb/c в качестве доноров и мышей C57BL/6 в качестве реципиентов ST, затем через неделю КТ.
    3. Группа Presensibleized + циклоспорин A (PS + CsA): используйте мышей Balb/c в качестве доноров и мышей C57BL/6 как получателей ST, затем КТ через неделю. С дня ST вводите мышам-реципиентам CsA под кожу дозой 2 мг/(кг·д) до неудачи трансплантата или сбора образца трансплантата.

2. Предоперационная подготовка

  1. Убедитесь, что донорские мыши не лишены пищи и воды до операции, а принимающие мыши голодаются 8 часов, но не лишены воды.
  2. Анестезия
    1. Поместить мышь в камеру для индукции анестезии для индукции (концентрация изофлурана: 3%-4%; Расход: 300-500 мл/мин) (согласно утверждённым институциональными протоколами). Встряхните камеру индукции, чтобы проверить, полностью ли анестезиировано животное.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Если животное перевернуто на бок и не пытается вернуться в положение лежа, это означает полную анестезию.
    2. После корректировки поддерживающей концентрации на хирургической платформе вынимают мышь из индукционной камеры, фиксируют её нос в анестезиологической маске (концентрация изофлурана: 1,0%-2,5%; Расход: 100-200 мл/мин), и проверять, полностью ли анестезиирована мышь (нажимайте на лапу или хвост пальцем; если нет реакции — это означает полный наркоз).

3. Пресенсибилизация с помощью ST (для групп 2 и 3)

  1. Сбор шкуры донорского хвоста
    1. Дезинфицируйте хвостовую кожу у анестезирующих донорских мышей 75% алкоголем.
    2. С помощью скальпеля ампутируйте хвост (в дистальной части 1/3), закрепите пенец щипцом в левой руке, а скальпелем в правой руке разрезайте кожу между венами хвоста, обнажив под ним белое сухожилие. Затем закрепите копчик щипцем, изогнутым щипцом зажмите кожу в месте разреза и аккуратно снимите её.
    3. Поместите очищенную кожу в стакан с стерильным ледяным физиологическим раствором, чтобы ткань была обращена вниз. Отрежьте кусок кожи диаметром 1,0 см × 1,0 см для последующего использования.
  2. Реципиент дорсальной ST
    1. Сбрийте шерсть с дорсальной части анестезирующих мышей с помощью машинки для стрижки волос, продезинфицируйте 75% спирта и накройте стерильную занавеску.
    2. Используйте скальпель для разреза кожи, захватите края кожи зубчатыми щипцами и отрежьте кусок кожи чуть больше 1,0 см × 1,0 см тканевыми ножницами, чтобы создать ложе для трансплантата.
    3. Положите трансплантат донорской мыши на подложку ткани вниз. После обрезания трансплантата зашивайте кожу донора к коже реципиента под микроскопом с использованием 8-0 нейлоновая нить, обеспечивающая равномерное расположение донорской кожи на подложке трансплантата.
    4. Закройте рану стерильной клейкой повязкой и поместите мышь в клетку после того, как она придёт в сознание.

4. КТ

  1. Сбор донорских сердец
    1. Сбрийте шерсть с груди и живота донорских мышей с помощью машинки для стрижки волос, продезинфицируйте 75% спирта и накройте стерильную занавеску.
    2. Сделайте средний разрез брюшной полости скальпелем, обнажая верхний сегмент нижней полой вены, и введите 1 мл гепаринизированного холодного физиологического раствора (4 °C) в нижнюю полую вену с помощью шприца.
    3. Используйте ножницы для тканей, чтобы открыть грудную полость и открыть сердце. Изолировать восходящую аорту и перерезать её перед первой ветвью; изолировать легочную артерию и пересекать её в её бифуркации; перевязать нижнюю полую вену и соединительную ткань в легочном холле с помощью 6-0 нетравматических швов; Разрежьте дистальную ткань в месте перевязки ножницами и удалите сердце.
    4. Быстро поместите собранное сердце в 2 мл раствора гипертонического цитратаденина (HCA) и храните его в смеси ледяной воды для последующего использования. Усыпить донорскую мышь методом вывиха шейки матки.
  2. Получатель КТ
    1. Сбрийте шерсть с брюшной части анестезирующих мышей с помощью машинки для стрижки волос, продезинфицируйте 75% спирта и накройте стерильную занавеску.
    2. Поднимите кожу зубчатыми щипцами и сделайте разрез по средней линии на брюшной стенке от ксифовидного отростка до основания мочевого пузыря с помощью тканевых ножниц. Положите стерильную, влажную марлю с обеих сторон разреза для защиты.
    3. Используйте стерильные ватные палочки, чтобы сдвинуть кишечные петли к правой стороне разреза и обмотайте их влажной марлей. После тупого вскрытия брюшины обнажают нижнюю полую вену и брюшную аорту, перевязывают поясничные вены и используют сосудистый зажим, чтобы остановить кровоток к дистальной и проксимальной концам аорты и полой вены.
    4. Под микроскопом используйте микроножницы, чтобы разрезать венозную стенку примерно на 2 мм, соответствуя диаметру донорской сердечной легочной артерии; Аналогично, разрезите стенку артерии на 1–2 мм, соответствуя диаметру восходящей аорты донора.
    5. Возьмите донорское сердце и проведите конечно-боковой анастомоз между сердечной легочной артерией донора и нижней полой веной, используя 12-0 нетравматических швов. Аналогично, проводите конечно-боковой анастомоз между восходящей аортой донорского сердца и брюшной аортой реципиента (при перевязке последнего узла используйте физиологический раствор для промывания воздуха из просвета; периодически капать физиологическим раствором 4 °C на поверхность донорского сердца во время анастомоза для охлаждения).
    6. Освободите сосудистый зажим и восстановите кровоснабжение сердца (видно нормальное заполнение коронарных артерий, сердце становится розовым и возобновляет биение через 1-2 минуты). После повторного введения кишечных петель закройте брюшную полость 4-0 нейлоновых швов.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Если внутриоперационное кровотечение превышает 0,5 мл, вводите нормальный физиологический раствор подкожно для поддержания объёма жидкости.
    7. После операции поместите мышей на платформу с температурой 37 °C для мониторинга. Когда мышь-реципиент приходит в сознание, поместите её обратно в клетку. Мышь возвращается к нормальному питанию и питью после операции.

5. Послеоперационный уход и мониторинг

  1. Общее состояние
    1. Ежедневно следите за болевым состоянием мыши после операции — будь то снижение аппетита, снижение активности, чрезмерное облизывание или царапание раны, а также повышенная агрессия.
    2. Ежедневно следите за хирургической раной, проверяя наличие покраснений, отёков, экссудата или симптомов гнойной инфекции. При необходимости очистите и продезинфицируйте рану.
  2. Наблюдение за выживаемостью сердечного трансплантата
    1. Проводите ежедневное наблюдение и пальпацию, чтобы проверить и записать силу пересаженного сердечного ритма. При необходимости обезболите мышь и сделайте разрез, чтобы наблюдать за сердцебиением.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Когда сердцебиение пересаженного сердца полностью останавливается, это фиксируется как отказ трансплантата, и отмечается время выживания.

6. Послеоперационные обследования

  1. Обнаружение уровня DSA
    1. В группе НС берут образцы крови на 0, 4 и 7 дни после КТ для мониторинга уровня DSA после трансплантации. В группе PS собирайте образцы на 0, 4 и 7 дни после ST, а также на 1 и 3 дни после КТ для оценки динамики DSA после предварительной сенсибилизации. В группе PS+CsA собирайте кровь на 0, 4 и 7 дни после ST, а также на 1, 3 и 5 дни после КТ, чтобы оценить влияние CsA на уровень DSA.
    2. Центрифугуйте целый образец крови реципиента мыши и собирайте сыворотку (2000 x g, 10 мин, 4 °C); разведите сыворотку 10 раз с помощью PBS и инкубуйте её с клетками селезёнки донора мыши при 37 °C в течение 30 минут.
    3. После центрифугирования при 350 × г и 4 °C в течение 5 минут сбросьте супернатант. Промывайте клетки, аккуратно вводя 1 мл PBS, и повторите этот этап промывания дважды после последующего центрифуга.
    4. Инкубировать клетки антителами флуоресцеин изотиоцианатом (FITC), противомышиным антителом IgG и антителом IgM к фикоэритрину (PE) при 4 °C в течение 1 часа.
    5. После промывки клеток PBS снова суспензируйте их до концентрации 5 × 106 /мл.
    6. Используйте проточную цитометрию для отдельного обнаружения двух антител и проанализируйте среднюю интенсивность флуоресценции (MFI) для оценки уровней DSA (IgG, IgM) у мыши-реципиента (параметры: получите 10 000 событий для анализа). Используйте FSCA против SSCA для исключения мусора, затем примените FSCA против FSCH гейтинга для удаления дублетов. Включите отрицательный регулятор и регулируйте напряжение каждого канала, чтобы позиционировать отрицательную популяцию в диапазоне 100–101).
  2. Гистопатологическое исследование сердечного трансплантата
    1. Собирайте трансплантаты через 6 часов, 12 часов, 1 день, 2, 3, 4 и 5 дней после КТ. После сбора зафиксировать трансплантаты в 4% параформальдегиде, регулярно вставлять в парафин, срезать и окрашивать гематоксилин-эозином (H&E). Наблюдайте патологические изменения трансплантатов под микроскопом с 400-кратным светом.
  3. Окрашивание C4d
    1. Разрежьте образцы с парафином на секции размером 4 мкм, выравнивайте их в воде при 42 °C и сушите в печи при 60 °C в течение 30 минут.
    2. Депарафинизуйте и гидратируете ткань, последовательно используя ксилол I, ксилол II, этанол и деионизированную воду.
    3. Погрузите срезы в раствор для извлечения антигена EDTA, нагрейте при 95-100°C примерно 15 минут и охладите до комнатной температуры.
    4. Инкубировать срезы с раствором перекиси водорода 3% при комнатной температуре в течение 10-15 минут, чтобы инактивировать эндогенную пероксидазу.
    5. Разведите антитела к C4D (1:200) разбавляющим антитела и инкубируйте срезами при 4 °C ночью. После инкубации промой участки PBS.
    6. Добавьте соответствующие вторичные антитела и инкубейте при комнатной температуре в течение 30 минут, затем промывайте с PBS.
    7. Добавьте раствор хромогена DAB и инкубуйте при комнатной температуре 30 секунд для окрашивания.
    8. Проведите контрокрашивание гематоксилином, обезвоживайте этанолом, погрузите в ксилол и крепите нейтральной смолой.
    9. Наблюдайте результаты окрашивания трансплантатов под микроскопом с 400-кратным светом.

7. Статистический анализ

  1. Используйте среднее ± стандартное отклонение для представления всех данных.
  2. Используйте t-тест для группового сравнения непрерывных данных с нормальным распределением, а тест Mann-Whitney U — для групповых сравнений непрерывных данных, не соответствующих нормальному распределению.
  3. Используйте анализ Каплана-Майера для сравнения времени выживаемости сердечных аллотрансплантатов между группами.
  4. Используйте версию SPSS 27.0 для статистическиго анализа всех данных и рассматривайте P-значение <0.05 как статистически значимое.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

Время выживаемости сердечного аллотрансплантата
После успешного создания мышиной модели время выживаемости трансплантата в разных группах оценивалось с помощью анализа Каплана-Мейера. Как и ожидалось, мыши в группе ПС показали значительно более короткую среднюю выживаемость сердечных аллотранспланттов по сравнению с группой НС (2,8 ± 0,4 дня против 6,8 ± 0,7 дня, P < 0,01), что объясняется острым АМР. Для облегчения дальнейшей оценки терапевтических стратегий при остр...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

В настоящее время методы лечения поздней стадии АМР остаются неэффективными, а надёжные методы ранней диагностикиотсутствуют 22,23,24,25. Для устранения этого пробела в исследовании была создана модель острого АМР-мыши для облегчения механистического исследования. Реципиентов предварительно сенсибилизировали по ST и вводили CSA для подавления сопутствующего аTC...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

Авторы не заявляют о конфликтах интересов.

Благодарности

Это исследование было поддержано Национальным фондом естественных наук Китая (No 82200847), Проектом науки и технологий города Гуанчжоу (No 2024A03J0765) и Фондом медицинских исследований Гуандуна (No A2025268).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
Анти-C4D моноклональное антителоHycult Biotech (Нидерланды)HP8034Для иммуногистохимии (обнаружение комплементового отложения)
Полный комплект микрохирургических инструментовГуанчжоу Цихуа Медицинская Оборудование Ко., ООО.Используется для проведения операций по трансплантации сердца мыши
Стереоскопический хирургический микроскоп с непрерывным зумомПекинская Zhongtian Guangzheng Technology Co., Ltd.TS-39NKИспользуется для проведения операций по трансплантации сердца мыши
Циклоспорин АNovartis Pharmaceuticals (Швейцария)H20100673Используется для ингибирования TCMR у реципиентных мышей
Антитела FITC против мышей IgGBio Legend (США)406001Используется для цитометрической оценки уровней DSA-IgG потока
Потоковый цитометрБектон Дикинсон, СШАBD FACScaliburИспользуется для оценки уровня DSA в сыворотке у реципиентов мышей
Антитела IgM против мышей ПЭBio Legend (США)406507Используется для проточной цитометрической оценки уровней DSA-IgM
Система газовой анестезии мелких животныхАньхой Чжэнхуа Биоинструмент Оборудование Ко., Лтд.ZH-MZJОснащён изофлураном для общей анестезии
Зажимы для сосудистого бульдогаРОРОЗ ХИРУРГИЧЕСКИЙ ИНСТРУМЕНТ КО.RS-5481TИспользуется для блокировки кровотока во время трансплантации сердца

Ссылки

  1. Zhu, Y., et al. The Stanford experience of heart transplantation over five decades. Eur Heart J. 42 (48), 4934-4943 (2021).
  2. Truby, L. K., et al. Donation after circulatory death in heart transplantation: History, outcomes, clinical challenges, and opportunities to expand the donor pool. J Card Fail. 28 (9), 1456-1463 (2022).
  3. Yalcintas, A., et al. Risk factors of antibody-mediated rejection and predictors of outcome in kidney transplant recipients. Exp Clin Transplant. 18 (Suppl 1), 29-31 (2020).
  4. Everitt, M. D., et al. Clinical outcomes after a biopsy diagnosis of antibody-mediated rejection in pediatric heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant. 44 (1), 82-91 (2025).
  5. Fernando, S. C., Polkinghorne, K. R., Lim, W. H., Mulley, W. R. Early versus late acute AMR in kidney transplant recipients - A comparison of treatment approaches and outcomes from the ANZDATA Registry. Transplantation. 107 (11), 2424-2432 (2023).
  6. Reed, E. F., et al. Acute antibody-mediated rejection of cardiac transplants. J Heart Lung Transplant. 25 (2), 153-159 (2006).
  7. Halverson, L. P., Hachem, R. R. Antibody-mediated rejection: Diagnosis and treatment. Clin Chest Med. 44 (1), 95-103 (2023).
  8. Coutance, G., et al. Intermediate-term outcomes of complement inhibition for prevention of antibody-mediated rejection in immunologically high-risk heart allograft recipients. J Heart Lung Transplant. 42 (10), 1464-1468 (2023).
  9. Piñeiro, G. J., et al. plasma exchange and immunoglobulins: An ineffective treatment for chronic active antibody-mediated rejection. BMC Nephrol. 19 (1), 261(2018).
  10. Lu, C., et al. Y4 RNA fragment alleviates myocardial injury in heart transplantation via SNRNP200 to enhance IL-10 mRNA splicing. Mol Ther. 33 (4), 1735-1748 (2025).
  11. Zhao, J., et al. Monotherapy with anti-CD70 antibody causes long-term mouse cardiac allograft acceptance with induction of tolerogenic dendritic cells. Front Immunol. 11, 555996(2021).
  12. Lin, C. M., Gill, R. G., Mehrad, B. The natural killer cell activating receptor, NKG2D, is critical to antibody-dependent chronic rejection in heart transplantation. Am J Transplant. 21 (11), 3550-3560 (2021).
  13. See, H. L. E., et al. Heart transplantation from brain dead donors: A systematic review of animal models. Transplantation. 104 (11), 2272-2289 (2020).
  14. Van Averbeke, V., et al. Host immunity influences the composition of mouse gut microbiota. Front Immunol. 13, 828016(2022).
  15. Leão, A. C., et al. Different responses involving Tfh cells delay parasite-specific antibody production in Trypanosoma cruzi acute experimental models. Front Immunol. 16, 1487317(2025).
  16. Liao, T., et al. In vivo attenuation of antibody-mediated acute renal allograft rejection by ex vivo TGF-β-induced CD4⁺Foxp3⁺ regulatory T cells. Front Immunol. 8, (2017).
  17. Zhao, D., et al. Triptolide inhibits donor-specific antibody production and attenuates mixed antibody-mediated renal allograft injury. Am J Transplant. 18 (5), 1083-1095 (2018).
  18. Zhao, D., et al. Mouse model established by early renal transplantation after skin allograft sensitization mimics clinical antibody-mediated rejection. Front Immunol. 8, 1356(2018).
  19. Ma, M., et al. Blockade of IL-6/IL-6R signaling attenuates acute antibody-mediated rejection in a mouse cardiac transplantation model. Front Immunol. 12, 778359(2021).
  20. Qian, Z., et al. Antibody and complement-mediated injury in transplants following sensitization by allogeneic blood transfusion. Transplantation. 82 (7), 857-864 (2006).
  21. Mang, Y., Zhang, S., Zhao, J., et al. Characteristics of pre-sensitization-related acute antibody-mediated rejection in a rat model of orthotopic liver transplantation. Ann Transl Med. 10 (19), 1066(2022).
  22. Böhmig, G. A., et al. Antibody-mediated rejection - treatment standard. Nephrol Dial Transplant. 40 (8), 1615-1627 (2025).
  23. Massat, M., et al. Do anti-IL-6R blockers have a beneficial effect in the treatment of antibody-mediated rejection resistant to standard therapy after kidney transplantation. Am J Transplant. 21 (4), 1641-1649 (2021).
  24. Nickerson, P. W. Rationale for the IMAGINE study for chronic active antibody-mediated rejection (caAMR) in kidney transplantation. Am J Transplant. 22 (Suppl 4), 38-44 (2022).
  25. Lee, B. T., Fiel, M. I., Schiano, T. D. Antibody-mediated rejection of the liver allograft: An update and a clinico-pathological perspective. J Hepatol. 75 (5), 1203-1216 (2021).
  26. Alegre, M. L., Atkinson, C., Issa, F., Valujskikh, A., Zhang, Z. J. Best practices of heart transplantation in mice. Am J Transplant. 25 (9), 1820-1829 (2025).
  27. Liu, Y., et al. Donor MHC-specific thymus vaccination allows for immunocompatible allotransplantation. Cell Res. 35 (2), 132-144 (2025).
  28. Charmetant, X., et al. Inverted direct allorecognition triggers early donor-specific antibody responses after transplantation. Sci Transl Med. 14 (663), eabg1046(2022).
  29. Ma, N., et al. Targeting TFH cells is a novel approach for donor-specific antibody desensitization of allograft candidates: An in vitro and in vivo study. Haematologica. 109 (4), 1233-1246 (2024).
  30. Charreau, B. Cellular and molecular crosstalk of graft endothelial cells during AMR: Effector functions and mechanisms. Transplantation. 105 (11), e156-e167 (2021).
  31. Nankivell, B. J., P'Ng, C. H., Shingde, M. Glomerular C4d immunoperoxidase in chronic antibody-mediated rejection and transplant glomerulopathy. Kidney Int Rep. 7 (7), 1594-1607 (2022).
  32. Manral, P., Caza, T. N., Storey, A. J., Beck, L. H. Jr, Borza, D. B. The alternative pathway is necessary and sufficient for complement activation by anti-THSD7A autoantibodies, which are predominantly IgG4 in membranous nephropathy. Front Immunol. 13, 952235(2022).
  33. Zarantonello, A., Revel, M., Grunenwald, A., Roumenina, L. T. C3-dependent effector functions of complement. Immunol Rev. 313 (1), 120-138 (2023).
  34. Hubler, F., et al. Discovery and characterization of a new class of C5aR1 antagonists showing in vivo activity. J Med Chem. 67 (5), 4100-4119 (2024).
  35. Luan, D., et al. FOXP3 mRNA profile prognostic of acute T cell-mediated rejection and human kidney allograft survival. Transplantation. 105 (8), 1825-1839 (2021).
  36. Carter, N. M., Pomerantz, J. L. Calcineurin inhibitors target Lck activation in graft-versus-host disease. J Clin Invest. 131 (11), e149934(2021).
  37. Notarantonio, A. B., et al. Differential clinical and immunological impacts of anti-T-lymphocyte globulin (ATLG) vs. anti-thymocyte globulin (ATG) in preventing graft-versus-host disease post-allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A comparative study. Am J Hematol. 100 (4), 626-637 (2025).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE

Запросить разрешение

Теги

DSA IgGC4d

Похожие статьи