Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.

Обзорная статья

Натуральные продукты, ингибирующие некроптоз: молекулярные механизмы и терапевтические возможности

479 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/70315

⸱

24 марта 2026 г.

 ,  ,  ,  , 
1College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 2TCM Prevention and Treatment of Metabolic and Chronic Diseases Key Laboratory of Sichuan Province, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 3Institute of High Altitude Multimorbidity and TCM-Integrated High-Altitude Medicine Center, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

В этой статье

Краткое содержание

Некроптоз, иммуногенная программируемая клеточная смерть, вызывает воспалительные заболевания, нейродегенерацию, ишемии-реперфузионные повреждения и рак. Натуральные продукты регулируют путь RIPK1/3-MLKL, окислительный стресс и дисфункцию митохондрий, чтобы проявлять терапевтический потенциал при заболеваниях, связанных с некроптозом. В этом обзоре рассматриваются их механизмы и клинический потенциал для разработки терапий, связанных с некроптозом.

Аннотация

Некроптоз — это генетически регулируемая форма некротической клеточной гибели, инициируемая различными сигналами, включая лиганды рецепторов смерти, которые активируют взаимодействующие с рецепторами протеинкиназы 1/3 (RIPK1/3) и путь, похожую на домен смешанной линии киназы (MLKL). Некроптоз играет ключевую роль в патофизиологии воспалительных заболеваний, ишемии/реперфузионных повреждений и нейродегенеративных заболеваний.

Терапевтически ингибирующий некроптоз перспективен для этих состояний, вызывая значительный междисциплинарный интерес, особенно со стороны исследователей в области биологии и медицинской химии. Помимо синтетических ингибиторов некроптоза, многие натуральные продукты были выявлены как ингибиторы некроптоза, демонстрируя перспективный терапевтический потенциал при различных заболеваниях.

Цель данного обзора — выяснить установленные и новые молекулярные механизмы, лежащие в основе некроптоза, а также его вклад в человеческие болезни. Терапевтические эффекты и механистические инсайты натуральных продуктов в ингибировании некроптоза и сопутствующих заболеваний дополнительно обобщаются, с особым акцентом на их регуляторную роль в сигнальном пути RIPK1/3-MLKL, модуляции окислительного стресса и дисфункции митохондрий. Ожидается, что эти достижения не только способствуют разработке и разработке модуляторов некроптоза на основе натуральных продуктов, но и способствуют клиническому применению натуральных продуктов терапии заболеваний, связанных с некроптозом.

Введение

Гибель клеток необходима для поддержания гомеостаза организма. Запрограммированная клеточная гибель (ПКД) — это активно активируемый процесс, регулируемый множеством генетических механизмов, который служит не только важным этапом для дифференцировки и развития тканей, но и основной стратегией для хозяев по уничтожению повреждённых, инфицированных или избыточных клеток. Хотя апоптоз долгое время считался основным путём PCD, новые исследования выявили дополнительные регулируемые механизмы гибели клеток, включая некроптоз, пироптоз и ферроптоз, все они классифицируются как формы регулируемогонекроза 1. Ластер и др. Впервые было обнаружено, что фактор некроз опухолей α (TNF-α) не только индуцирует апоптоз, но и запускает некроз, характеризующийся «баллообразным» плазматической мембраной2. В 2000 году Холлер и соавт. установили, что Fas, трансмембранный гликопротеин из суперсемейства TNF-рецепторов (TNFR), вызывает гибель клеток, независимую от каспазы-8, через взаимодействие с рецепторами серина/треонино-протеинкиназы 1 (RIPK1)3. В 2005 году Юань и коллеги ввели термин «некроптоз» для клеточной смерти, индуцированной TNF-α и дефицитной каспазы-84. Морфологически некроптоз характеризуется отёком органелл, разрывом плазматической мембраны, лизисом клеток и потерей внутриклеточного содержимого, проявляя некротикоподобные изменения1. В результате разрыва мембраны выделяется внутриклеточное содержимое, вызывая мощные воспалительные реакции. Этот иммуногенный механизм гибели клеток действует как палка о двух концах в защите хозяина: эффективно нейтрализуя патогены, он одновременно рискует повреждением сопутствующих тканей. Патологически некроптоз участвует в различных патологических процессах, таких как ишемия-реперфузионное (I/R) повреждение, инфекционное и неинфекционное воспаление, а также нейродегенеративныезаболевания 1,3,5. Учитывая ключевую роль в патогенезе заболеваний, модуляция некроптоза представляет собой клинически перспективный терапевтическийподход 1,3,5,6.

Натуральные продукты считаются краеугольным камнем открытия лекарств, доставляя обилие жизненно важных терапевтических молекул уже болеевека. В настоящее время около 50% одобренных лекарств получаются прямо или косвенно из натуральныхпродуктов 7,8, и это традиционное преимущество остаётся заметным в исследованиях регуляторов некроптоза. Несмотря на разработку различных синтетических малых молекулярных ингибиторовнекроптоза 9, натуральные продукты и их производные остаются в центре внимания исследований регуляции некроптоза благодаря их структурному разнообразию и высокойбиосовместимости 8. В последнее время была выявлена серия природных малых молекул как ингибиторы некроптоза, демонстрирующие уникальный терапевтический потенциал в сложных патологических процессах, включая инфекционное воспаление, неинфекционное воспаление, нейродегенеративные заболевания и повреждения внутривенно-воздушной системы. Что ещё важнее, открытие этих природных ингибиторов некроптоза не только обеспечивает новые свинцовые соединения для лечения заболеваний, но и выявляет новые цели для ингибирования некроптоза, предлагая инновационные подходы к преодолению существующих терапевтических ограничений. Хотя было разработано несколько природных индукторов некроптоза, некроптоз проявляет двойные про- и противоопухолевые эффекты в развитии рака, которые во многом зависят от гетерогенности опухолей и микро-экологическойсложности 6. Поэтому этот обзор в первую очередь сосредоточен на антинекроптотических эффектах природных соединений. Однако комплексные систематические обзоры, описывающие терапевтические достижения натуральных продуктов в лечении заболеваний, связанных с некроптозом, по-прежнему заметно отсутствуют в современной литературе. В этой статье рассматривались три основных аспекта: (1) молекулярные механизмы некроптоза и его роль в патогенезе заболеваний; (2) ингибирующие эффекты природных соединений на некроптоз и их молекулярные механизмы и функциональные цели; и (3) терапевтический потенциал этих натуральных продуктов для сопутствующих заболеваний. Интегрируя недавние достижения в естественных некроптозных модуляторах, этот обзор не только закладывает теоретические основы для разработки и использования натуральных продуктов, но и предоставляет важные трансляционные инсайты для разработки новых терапий, направленных на некроптоз.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обзор и перспектива

Молекулярные механизмы некроптоза
С генетической точки зрения программируемый некроз регулируется мультигенной сетью, а его фенотип формируется генетическим фоном, клеточной линией и патологическоймикросредой 1,3. При отсутствии апоптотических сигналов стимуляция рецепторов смерти гомологичными лигандами может вызвать некроптоз, такие как TNF-α/TNFR, лиганд/FAS и лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с TNF (TRAIL)/рецептор смерти 4/5 (DR4/5)1,6. Некроптоз, опосредованный TNFα/TNFR, является наиболее широко изученным10. Связывание TNF-α индуцирует гомотримеризацию TNFR1, которая привлекает ассоциированный с TNFR1 домен смерти (TRADD), ассоциированный с TNF-рецепторами фактор 2 (TRAF2), клеточный ингибитор апоптозных белков 1/2 (cIAP1/2) и RIPK1 для образования мембранно-связанного комплексаI 11. Этот комплекс активирует трансформирующую фактор роста бета-активированную киназу 1 (TAK1), TANK-связывающую киназу 1 (TBK1) и ингибитор ядерных факторов каппа-B киназ (IKK), что приводит к активации пути ядерного фактора каппа-B (NF-κB). Убиквитинация RIPK1 лигазами E3 и cIAP1/2 в конечном итоге способствует активации NF-κB и выживаемостиклеток 11,12. После второго митохондриевого активатора ингибирования cIAP1/2, опосредованного каспазами (SMAC), RIPK1 остаётся неубиквитинированным. Это вызывает диссоциацию RIPK1 от мембраны, что позволяет ей рекрутировать белок смертельного домена, ассоциированного с Fas (FADD), и каспазу-8 для формирования цитоплазматического комплекса IIa. Комплекс затем инициирует активацию, зависящую от каспазы-8, каспазы-3, что приводит к апоптотической гибеликлеток 13. После ингибирования каспазы-8 активированный RIPK1 рекрутирует RIPK3 для формирования комплекса IIb, известного какнекросома 14. Затем некросома запускает фосфорилирование белка, похожих на домен смешанной родословной киназы (MLKL), способствуя олигомеризации MLKL и транслокации плазматическоймембраны 15. В результате проницаемости мембраны происходит некроптотическая клеточная гибель (рисунок 1). Примечательно, что некроптоз демонстрирует двойную воспалительные амплификации: RIPK3 напрямую активирует инфламмасому16, связывающийся с нуклеотидом-связывающимися олигомеризацией, доменноподобным рецептором 3 (NLRP3), тогда как нарушение мембраны, опосредованное MLKL, обеспечивает дополнительные сигналы сборки NLRP3 и высвобождает митохондриальную ДНК для активации циклического гуанозинмонофосфат-аденозенмонофосфатсинтазы (cGAS) — стимулятора генов интерферона (STING)по пути 17,18, тем самым усугубляя воспалительные реакции.

Помимо канонических путей некроптоза, альтернативные сигнальные маршруты могут инициировать этот запрограммированный метод клеточнойгибели 19. В клетках с дефицитом каспазы вирусная двухцепочечная РНК (dsRNA) активирует рецептор Toll-подобный 3 (TLR3), а бактериальный липополисахарид (LPS) воздействует на TLR4, способствуя ассоциации TRIF (IFNβ-индуцирующий адаптер-домен TIR) с RIPK3 для индуцированиянекроптоза 20. Кроме того, вирусный Z-ДНК/Z-РНК распознаётся и активируется Z-ДНК-связывающим белком 1 (ZBP1), что облегчает его взаимодействие с RIPK3 для индуцированиянекроптоза 21. Кроме того, интерферон-γ способствует образованию некросом и активации MLKL через регуляцию транскрипции интерферона альфа/бета-рецептора 1 (IFNAR1)22. В последнее время несколько исследований показали, что внеклеточные стимулы, включая перегрузку кальцием, осмотический стресс, тепловой шок и воздействие лекарств, могут вызывать некроптоз. В частности, цитоплазматическое накопление кальция инициирует некроптоз, стимулируя фосфорилирование RIP1 с помощью Ca²⁺/кальмодулин-зависимой киназы II (CaMKII)23. Осмотический стресс напрямую активирует киназу RIPK3 через повышение цитоплазматического pH24, опосредованное семейством носителей растворённых веществ 9 (SLC9A1), в то время как тепловой шок индуцирует активацию ZBP1 с помощью фактора транскрипции теплового удара 1 (HSF1)25, тем самым запуская фосфорилирование RIPK3 и последующее рекрутирование и фосфорилирование MLKL (Рисунок 1). Кроме того, митохондрии играют ключевую роль в некроптозе через три ключевых механизма: (1) RIPK3 может способствовать активации некроптоза, стимулируя митохондриально реактивные кислородные формы (ROS) поколения26; (2) RIPK3 может вызывать окислительный стресс и дисфункцию митохондрий в почечных трубчатых эпителиальных клетках (TEC) за счёт повышения уровня оксидазы NADPH 4 (NOX4) и ингибирования митохондриальных комплексов I/III, тем самым запускаянекроптоз 27; (3) фосфоглицерат-мутаза 5 (PGAM5) регулирует некроптоз посредством митохондриального гиперделения белка, связанного с динамином 1 (Drp1),28.

Некроптоз и болезни человека:
В целом апоптоз проявляется как иммунологически тихий процесс гибеликлеток 29, резко контрастируя с высокоиммуногенной природой некроптоза, характеризующейся разрывомплазматической мембраны 6. Это катастрофическое разрушение мембраны вызывает неконтролируемое высвобождение молекулярных паттернов, связанных с цитоплазматическим повреждением (DAMP), включая группу с высокой мобильностью (HMGB1), АТФ и нуклеиновые кислоты, которые выступают в роли мощных провоспалительных медиаторов. Хотя этот механизм способствует рекрутации иммунных клеток в места инфекции или повреждения, способствуя ликвидации патогена и регенерации тканей, нерегулируемая некроптотическая сигнализация может привести к серьёзным патологическим последствиям. Чрезмерное выброс DAMP приводит к гиперактивации миелоидных клеток (особенно макрофагов и микроглии), запуская самоподдерживающийся цикл провоспалительного производства цитокинов и прогрессирующей клеточнойгибели 30. Этот воспалительный каскад в конечном итоге приводит к значительному повреждению органов, с задокументированным водействием различных патологических состояний — от воспалительных и аутоиммунных заболеваний до нейродегенеративных состояний и I/Rповреждений 1,3,5,6,30,31 (Рисунок 2).

Нейродегенеративные заболевания
Болезнь Альцгеймера (AD) и болезнь Паркинсона (PD) — это два распространённых нейродегенеративных заболевания, характеризующихся значительной гибелью нейронов и повышенной сигнальной системой RIPK1/3-MLKL в поражённых областяхмозга 32,33. Генетическая абляция MLKL показала ослабление дегенерации дофаминергических нейронов в моделяхPD 34, тогда как фармакологическое ингибирование RIPK1 или MLKL аналогично защищает от нейронного некроптоза в моделях AD35. Кроме того, как у трансгенных мышей с мутацией супероксиддисмутазы-1 (SOD1), глицин-93-аланин (G93A), так и у пациентов с амиотрофическим латеральным склерозом человека (ALS), аксональная дегенерация, опосредованная RIPK1/RIPK3, становится общей патологической чертой, что сильно указывает на некроптоз как ключевой фактор прогрессированияБАС 36. Кроме того, мутации или потеря оптиневрина (OPTN) активируют сигнальный путь RIPK1/3-MLKL, тем самым способствуя патогенезу ALS. Примечательно, что ингибирование активности киназы RIPK1 показало облегчение симптомов заболевания в моделях мышейс БАС 36. Аналогично, некроптоз считается значительным фактором патогенеза болезниХантингтона 37. В совокупности путь некроптоза, опосредованный RIPK1/RIPK3/MLKL, усугубляет нейронную смерть и травмы, позиционируя эту ось сигнализации как убедительную терапевтическую цель для нейродегенеративныхзаболеваний 33.

Кардио-цереброваскулярные заболевания
Белки, связанные с некроптозом, стали терапевтическими мишенями для различных кардио-цереброваскулярных заболеваний, включая повреждение миокарда, атеросклероз, инсульт и аневризму брюшной аорты (АА). Клинические наблюдения показывают повышенные уровни RIPK3 и MLKL у пациентов с нестабильным атеросклерозом сонной артерии, а также фосфорилированное обнаружение MLKL в запущенных атеросклеротическихбляшах 38. Кроме того, было показано, что низкоплотный липопротеин (ЛПНП) способствует транскрипции и фосфорилированию RIPK3 и MLKL, а ингибитор RIPK1 Necrostatin-1 снижает нестабильность бляшек у аполипопротеинов E (ApoE)-/- мышей 38. Кроме того, нокаут RIPK3 значительно снижает область инфаркта миокарда и воспаление у I/R мышей, демонстрируя долгосрочные кардиопротекторныеэффекты 23,39. Аналогично, при патогенезе абдоминальной АА повышенная экспрессия RIPK3 преимущественно наблюдается в клетах медиальных гладких мышц (SMC). Гиперэкспрессия RIPK3 индуцирует некроптоз SMC, тогда как дефицит RIPK3 подавляет экспрессию провоспалительных генов и прогресс AA40. Кроме того, Дегтерев и соавторы обнаружили, что некроптоз вызывает задержку повреждения мозга после инсульта, при этом некростатин-1 снижает инфарктныйобъём 4. В частности, активация RIPK1/3 вызывает воспаление мозга, а нокаут RIPK3/MLKL способствует микроглиальному переходу с провоспалительного M1 на защитный M2 фенотип41. Эти данные позиционируют некроптоз как фундаментальный патологический фактор кардио-цереброваскулярных расстройств, тем самым создавая основу для новых терапевтических стратегий.

Респираторные заболевания
Острое поражение лёгких (ОПП) — это острое диффузное заболевание лёгких, вызванное инфекцией, травмой или шоком, характеризующееся повреждением альвеолярно-капилляров, отёком лёгких и тяжёлой гипоксией, потенциально прогрессирующее в острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС)42. Новые данные показывают, что некроптоз играет центральную роль в патогенезе ALI. Факторы вирулентности Staphylococcus aureus, включая α-гемолизин, активируют сигналы RIPK1/3-MLKL для индуцирования некроптоза альвеолярных макрофагов, в то время как ингибирование RIPK1 или нокаут RIPK3 снижает воспаление лёгких в моделяхмышей 43. Аналогично, LPS запускает макрофаговый некроптоз через активациюZBP1 44. Вирус гриппа А вызывает некроптоз в альвеолярных макрофагах через путь RIPK1/3-MLKL, что коррелирует с повышенной экспрессией мРНК RIPK1/3 и MLKL у пациентов сгриппом 45. Помимо макрофагов, альвеолярные эпителиальные клетки (АЭК) также подвержены некроптозу. Воздействие ЛПС способствует накоплению митохондриального цитратa, способствуя митофагии, содержащему домен FUN14, индуцированному взаимодействием белка 1/DRP1, одновременно аномерционно активируя путь RIPK1/3-MLKL, оба способствуют некроптозуAEC 46,47. У мышей сепсиса, вызванного цепочкой и пункцией (CLP), дефицит RIPK3 снижает выделение DAMPs и провоспалительных цитокинов, тем самым снижая уровень ALI48. Помимо ALI, некроптоз способствует развитию хронических заболеваний лёгких. Повышенное фосфорилирование RIPK3 и MLKL наблюдается у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ), тогда как дефицит RIPK3 или MLKL предотвращает воспаление дыхательных путей, вызванное дымом сигарет (КС), и снижает ремоделирование и эмфизему, связанную сКС. Эти данные свидетельствуют о том, что патологическое повреждение макрофагов и АЭК, вызванное некроптозом, является критически важным регуляторным механизмом при заболеваниях лёгких, что подчеркивает их терапевтический потенциал.

Заболевания печени
Заболевания печени, включая инфекционный гепатит, алкогольную болезнь печени (ALD), жировую болезнь, связанную с метаболической дисфункцией (MAFLD), травмы, вызванные лекарствами, и печеночный фиброз, представляют собой серьёзные глобальные проблемы для здравоохранения. Несмотря на разнообразие этиологии, эти состояния имеют общие патогенные особенности: устойчивую гибель клеток ивоспаление 50. Хотя гепатоциты естественным образом не содержат RIPK3 и теоретически устойчивы кнекроптозу 51, клинические и доклинические данные свидетельствуют о их патологической связи с заболеваниями печени. У пациентов с МАЖБП уровни TNF-α, RIPK3 и p-MLKL в печени значительно повышены. Аналогично, у мышей с высоким содержанием жиров (HFD) или дефицита метионина-холина (MCD), питающихся на диете, наблюдается повышенная экспрессия RIPK3 и MLKL в печени, тогда как нокаут RIPK3 снижает повреждения печени, стеатоз и окислительный стресс, вызванные диетойMCD 52. Парадоксально, но дефицит RIPK3 усугубляет стеатоз и воспаление у мышей сMAFLD 53. При АЛД как пациенты, так и мыши, питающиеся хроническим этанолом, демонстрируют повышенную экспрессию RIPK3 в печени без изменений RIPK1. Хотя нокаут RIPK3 смягчает стеатоз и повреждения, вызванный этанолом, ингибитор RIPK1 Некростатин-1 не проявляет защитногоэффекта 54. У мышей с повреждением печени, вызванных ацетаминофеном (APAP), несмотря на наблюдаемое фосфорилирование RIPK1 и снижение выработки ROS с некростатином-1, защитный эффект ингибитора RIPK1 может больше зависеть от противовоспалительных механизмов, чем от подавления гибеликлеток 55. Рамачандран и др. идентифицировал RIPK3 как раннего медиатора индуцированного APAP-индуцированного некроза гепатоцитов у мышей, при этом его ингибирование или нокаутирование потенциально снижало смерть некротической гибели за счёт подавления активации инфламмасом NLRP3по низшей части 56. Кроме того, печень состоит из различных популяций клеток, таких как гепатоциты, синусоидальные эндотелиальные клетки печени, клетки Купфера и звёздчатые клетки печени, каждая из которых играет различную и даже противоположную роль в патогенезе различных заболеваний печени. Следовательно, использование глобальной стратегии нокаута RIPK3, в отличие от условной абляции в отдельных типах клеток, может скрыть её точные функциональные вклады в конкретных заболеваниях. Это ограничение, вероятно, способствует противоречивым исходам, наблюдающимся в различных моделях заболеваний печени. Учитывая эти противоречивые выводы, возникает ли некроптоз в печени и его вклад в патогенез заболеваний печени остаётся спорным.

Кишечные заболевания
Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), включая болезнь Крона и язвенный колит (УК), — это хроническое воспалительное заболевание кишечника, характеризующееся гибелью эпителиальных клеток кишечника и инфильтрацией воспалительнымиклетками 57. Клинические исследования показывают повышенные уровни RIPK3 и p-MLKL с уменьшением экспрессии E-кадгерина у пациентов с ВЗКу детей 58. Повреждение слизистого барьера кишечника способствует бактериальной транслокации, вызывая активацию макрофагов и воспаление59. Фармакологическое ингибирование RIPK1 усиливает экспрессию E-кадгерина, окклюдина и Zonula occludens-1 при колите, индуцированном сульфатом натрия (DSS), тем самым восстанавливая эпителиальныйгомеостаз 60. В частности, Ли и коллеги обнаружили повышенную экспрессию молекул, связанных с некроптозом, в CD4+ Т-клетках у пациентов с UC. Ингибирование RIPK3 не только блокирует некроптоз, но и подавляет дифференцировку Th17, снижая уровень провоспалительных цитокинов как у периферических моноцитов крови пациентов с UC, так и у мышей с колитом, вызваннымDSS 61. Помимо ВЗК, некротизирующий энтероколит и повреждения кишечника, связанные с тепловым ударом, также связаны с некроптозом. Как ткани пациентов с некротизирующим энтероколитом, так и мыши кишечника, связанные с тепловым ударом, демонстрируют значительную апрегуляцию белков путей некроптоза. Некростатин-1 эффективно подавляет некроптоз и облегчает повреждениякишечника 62. Эти результаты показывают, что некроптоз способствует патологическому прогрессированию таких заболеваний, как ВЗК, нарушая целостность эпителия кишечника и иммунный гомеостаз, что служит теоретической основой для новых терапевтических стратегий.

Почечные заболевания
Острая почечная травма (ОПП), синдром быстро возникающей почечной дисфункции, вызванный сепсисом, нефротоксинами, кровоизлияниями, И/Р и мочевой обструкцией, в основном характеризуется повышенным уровнем креатинина в сыворотке илиолигурии 63. Новые данные показывают, что некроптоз тесно связан с патофизиологией ОПП. В моделях ОПП, индуцированных I/R, активация некроптоза, зависящая от RIPK3/MLKL, происходит в проксимальных ТЭК. Нокаут RIPK3 или ингибирование RIPK1 эффективно предотвращает гибель TEC, воспалительные инфильтрации ифиброз 64. Помимо травмы внутривенно-правовой интрогенции, некроптоз также способствует развитию ОПП, вызванного цисплатином. Индуцированный цисплатином ОПП облегчается нокаутом RIPK3 у мышей и Сюй и др. У мышей снокаутом 65 проксимальных канальцев уменьшилось снижение проксимальных канальцев. При фолатно-индуцированной ОПП, несмотря на повышенный уровень RIPK3 и MLKL в почечной ткани, ранняя стадия ОПП неэффективно защищена RIPK3 или нокаутом MLKL. Однако поздняя стадия ОПП включает слабый индуктор апоптоза (TWEAK)/зависимый от Fn14 некроптоз, который смягчается дефицитом RIPK3 или MLKL или ингибированиемRIPK1 66. Примечательно, что при сепсис-индуцированной ОПП RIPK3 вызывает повреждение труб через индукцию NOX4, дисфункцию митохондрий и окислительный стресс, независимо отMLKL 67. Подобно ОПП, некроптоз также был выявлен при хронических заболеваниях почек (ХБП). Например, субтотальная нефрэктомия у мышей вызывает некроптоз, характеризующийся повышенной экспрессией RIPK1/3 через 8 недель после операции, что значительно облегчается некростатином-168. Таким образом, некроптоз вызывает повреждения труб и воспаление, выступая критически важным патогенным механизмом как при остром, так и при хроническом повреждении почек, вызванных ишемией или нефротоксическими препаратами.

Рак
Роль некроптоза при раке является дуалистической, оказывая как подавляющий опухоли, так и стимулирующий опухолевой эффект. С одной стороны, как иммуногенная форма клеточной гибели, некроптоз может устранять опухолевые клетки и активировать противоопухолевой иммунитет, предлагая потенциальную терапевтическую стратегию против опухолей, устойчивых к апоптозу. С другой стороны, некроптоз может ухудшать противоопухолевой иммунитет, убивая иммунные клетки, тем самым способствуя прогрессированию рака 3,6. Аналогично, некроптоз также играет двойную роль в метастазированииопухоли 69. На ранних стадиях индуцированный опухолевой клетками эндотелиальный некроптоз усиливает сосудистую экстравазацию, тогда как ингибирование MLKL или ингибирование RIPK1 эффективно подавляет метастазирование при нозоглоткекарциноме 70, раке лёгких имеланоме 71. Парадоксально, но несколько химиотерапевтических препаратов вызывают некроптоз опухолевых клеток и иммуногенную смерть, подавляя прогрессирование ракаподжелудочной железы 72. Примечательно, что молекулярная экспрессия, связанная с некроптозом, демонстрирует опухоль-специфическую гетерогенность: RIPK1 повышается при глиобластоме и раке лёгких, что коррелирует с плохимпрогнозом 73,74, тогда как RIPK3 и MLKL часто понижаются при раке молочной железы и колоректальномраке 75,76. В результате гетерогенность опухолей наделяет некроптозу как супрессирующим, так и стимулирующим опухоли, тем самым предлагая новые терапевтические подходы для точной онкологии на различных типах опухолей.

Другие заболевания
Помимо вышеупомянутых заболеваний, некроптоз также участвует в патогенезе множества заболеваний. Например, фармакологическое подавление RIPK1 снижало гибель клеток поджелудочной железы у мышей с панкреатитом, индуцированнымцелюлеином 77. Однако Бунчан и др. Было показано, что у мышей с дефицитом RIPK3 или MLKL наблюдался усугублённый отёк и воспалениеподжелудочной железы 78. При псориазе, аутоиммунном кожном заболевании, MLKL и RIPK1/3 показали значительную экспрессию в эпидермальных тканях у пациентов. Ингибирование RIPK1 или MLKL ослабляет некроптоз как in vitro, так и in vivo, значительно снижая воспаление в моделях псориазиформного дерматита, индуцированного имиквимодом (IMQ), 79. Эти данные свидетельствуют о том, что таргетирование некроптоза может предлагать новые терапевтические стратегии при остром панкреатите и псориазе.

Природные ингибиторы некротоза:
Некроптоз, регулируемая форма клеточной гибели, не только поддерживает гомеостаз, но и играет ключевую роль в различных патогенезах заболеваний. Он проявляет эффект Януса при различных заболеваниях: ингибирование некроптоза способствует сохранению гомеостаза и снижает повреждение органов из-за воспаления, I/R итоксичности 3,5,6. В настоящее время выявлено множество синтетических ингибиторов некроптоза, включая ингибиторы RIPK1 (такие как некростатин-1, GSK2982772 и GSK3145095), ингибиторы RIPK3 киназы (такие как GSK872, карфилзомиб и дабрафениб), а также некросульфонамид, направленный на MLKL. Примечательно, что всё больше натуральных продуктов было выявлено как ингибиторы некротоза, демонстрирующие перспективный терапевтический потенциал в доклинических моделях заболеваний. Этот обзор систематически суммирует и обсуждает текущие достижения в ингибирующих ролях и молекулярных механизмах общей сложности 31 природного соединения в регуляции некроптоза, а также исследует их пользу для здоровья при заболеваниях, связанных с некроптозом. Среди них 9 флавоноидов (1-9): байкалеин (1), кардамонин (2), гесперетин (3), лютеолин (4), лютеолин-7-O-β-D-глюкуронид (5), морингидрат (6), ороксилозид (7), вогонин (8) и кверцетин (9); 9 терпеноидов (10-18): Пеонифлорин (10), Аукубин (11), Генипин (12), Артесунат (13), Таншинон I (14), Конгенсин А (15), Целастрол (16), Пристимерин (17) и Урсоловая кислота (18); 4 алкалоида (19-22): алоперин (19), аурантиамид (20), неферин (21) и пиперлонгумин (22); 5 фенолов (23-27): куркумин (23), галловая кислота (24), ресвератрол (25), птеростилбен (26) и теафлавин (27); и ещё 4 соединения: Арктиин (28, лигнин), Элеутерозид B (29, фенилпропаноид), гамбогиновая кислота (30, ксантон) и Индол-3-карбинол (31, индол). Рисунок 3 показывает химическую структуру вышеупомянутых натуральных продуктов.

Флавоноиды
Байкалин (1), основной активный компонент Scutellaria baicalensis, демонстрирует противовоспалительные, антиоксидантные и цитопротекторныесвойства 80. Хуанг и др. также было продемонстрировано, что байкалин значительно ингибирует LPS плюс ингибитор панкаспазы IDN-6556 или TNF-α в сочетании с миметическим Smac (LCL-161) и IDN-6556 (TSI), индуцированным некроптозом, нарушениями митохондрий и выработкой ROS у макрофагов, полученных из костного мозга мышей (BMDM) или клеточных линиях J774A.1, одновременно эффективно смягчая острый панкреатит, индуцированный целюлеином. Механистические исследования показали, что байкалин не подавляет фосфорилирование RIPK1/3-MLKL, индуцированную TSI, но заметно ингибирует олигомеризацию MLKL, тем самым способствуя его ингибированиюнекроптоза 81. Помимо острого панкреатита, было показано, что байкалин облегчает необъяснимый рецидивный аборт (URSA), вызванный дидрогестероном, у мышей, а его механизм связан с подавлением чрезмерного митохондриального деления Drp1-митохондриального деления 1 (Fis1) и некроптозом стромальных клеток эндометрия (ESC)82. Кроме того, Бай и др. было установлено, что кардиопротекторный эффект байкалина связан с ингибированием некроптоза в микрососудистых эндотелиальных клетках (CMEC), воздействующих с гипоксией-реоксигенацией (H/R), что в основном осуществлялось активацией фосфатидилинозитола/протеинкиназы B (PI3K-AKT) и последующим подавлением сигнальной передачи RIPK1/3-MLKL 83. Основываясь на вышеуказанных данных, предполагается, что антинекроптотический эффект байкалина является одним из фундаментальных механизмов, лежащих в основе его противовоспалительных и цитопротекторных свойств. Ранее кардамонин (2), активный халкон, получаемый из Alpinia katsumadai, значительно ингибировал некроптоз, индуцированный TNF-α плюс SM-164 и z-VAD-FMK (TSZ), индуцированный некроптозом в клетках аденокарциномы толстой кишки HT29 и клетках фибробластов L929 мышей. Механистические исследования также показали, что кардамонин связывается с киназами RIPK1/3, подавляя фосфорилирование RIPK1/3, вызванное TSZ, сборку некросом и фосфорилирование MLKL, тем самым смягчая нарушение эпителиального барьера и некровоспаление у мышей с колитом, вызваннымDSS 84. Любопытно, что кардамонин подавлял активацию инфламмасом NLRP385. Учитывая, что некроптоз индуцирует активацию NLRP3 через выброскалия 17, предполагается, что ингибирование NLRP3, опосредованное кардамонином, частично связано с ингибированием некроптоза. Кроме того, гесперетин (3), биоактивный флавоноид, содержащийся в цитрусовых фруктах, показал, что способен облегчать колит, вызванный DSS, подавляя фосфорилирование RIPK3 и MLKL86. Однако её точная молекулярная цель ещё предстоит выяснить.

Лютеолин (4) — это флавоноидное соединение, широко встречающееся в лекарственных растениях, таких как хризантема индикум и сельдерей, обладающее противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Недавнее исследование подтвердило, что лютеолин смягчает дексаметазон-индуцированный некроптоз в костных микроваскулярных эндотелиальных клетках (BMEC), подавляя фосфорилирование сигнальной передачи RIPK1/3-MLKL 87. Кроме того, его аналог — лютеолин-7-O-β-D-глюкуронид (5), флавоноидный гликозид, полученный из Ixeris sonchifolia (Bge.) Было установлено, что Ханс облегчает дефицит кислорода и глюкозы (OGD), вызванный первичным повреждением нейронов коры и окклюзией средней церебральной артерии (MCAO) у крыс, ингибируя экспрессию белков RIPK3 иMLKL 88. Ороксилозид (6) — это флавоноидный гликозид, выделенный из Scutellaria baicalensis, который значительно улучшил острое повреждение печени, вызванное APAP, у мышей, возможно, за счёт частичного ингибирования арегуляции RIPK3 и MLKL 89, опосредованной c-Jun N-концевой киназой (JNK). Морин гидрат (7), натуральный флавоноид, в основном выделенный из семействаMoraceae 90, продемонстрировал эффективность в облегчении болезни Хантингтона, индуцированной 3-нитропропионовой кислотой, у крыс. Этот эффект был достигнут за счёт ингибирования стриатальной экспрессии TNF-α и фосфорилирования RIPK1/3 и MLKL, тем самым способствуя их противовоспалительным и химиопротективнымсвойствам 37. Кроме того, вогонин (8), ещё один активный компонент Scutellaria baicalensis, смог ослабить некроптоз, индуцированный цисплатином, у человеческих TEC HK2 и AKI у мышей, связываясь с RIPK1, тем самым подавляя экспрессию RIPK1/3 и фосфорилированиеMLKL 91. Кроме того, широко распространённый флавоноидный кверцетин (9) явно облегчал некроптоз, индуцированный H/R, в первичных кардиомиоцитах мышей и повреждение миокарда I/R у мышей, активируя активность деацетилазы Sirtuin 5 (SIRT5), что привело к снижению каталитической субъединицы ДНК-активированной протеинкиназы (ДНК-PKc) и экспрессии MLKL92. Помимо кардиомиоцитов, олигодендроциты чувствительны к некроптозу, который способствует неврологическому дефициту при повреждении спинного мозга (ТСМ). Было обнаружено, что кверцетин ингибирует некроптоз олигодендроцитов, вызванный микроглией M1, снижая экспрессию RIPK3 и фосфорилирование MLKL, тем самым улучшая функциональное восстановление послеSCI 93. Между тем, ранее широко сообщавшийся противовоспалительный эффекткверцетина 94 также может быть тесно связан с его ролью в ингибировании некроптоза. Эти результаты в совокупности выделяют флавоноиды как перспективные ингибиторы некроптоза, хотя их тканевые механизмы и клиническая трансляция требуют дальнейшего изучения. Кроме того, описанные биологические эффекты и молекулярные механизмы этих ингибиторов некроптоза, полученных из натуральных флавоноидов, приведены в таблице 1.

Терпеноиды
Патогенез диабетической нефропатии также связан с активацией некроптоза. Паеонифлорин (10), основной активный монотерпенный компонент Paeonia lactiflora, облегчал высоко-индуцированный подоцитным некроптозом MPC5 у мышей, связываясь с TNFR1 и способствуя его деградации, тем самым ингибируя активацию RIPK1/3-MLKL по низшей линии, в конечном итоге защищая от диабетической нефропатии, вызванной стрептозотоцином (STZ), умышей 95. Кроме того, было показано, что паэонифлорин взаимодействует с белком 3 (TNFAIP3), индуцирующим фактор некроз опухолей α — ферментом редактирования убиквитина, тем самым способствуя взаимодействию TNFAIP3-RIPK3. Это взаимодействие способствует формированию комплекса TNFAIP3-RIPK3, ингибирует фосфорилирование RIPK3 и MLKL, а в конечном итоге облегчает индуцированный цисплатином/лансопразолом ОПП умышей 96. Тем временем аукубин (11), активный иридоид, выделенный из Eucommia ulmoides и Plantago asiatica, подавлял нейронный некроптоз, ингибируя экспрессию белков RIPK1 и MLKL, что способствовало снижению статуса эпилептика, индуцированного литий-пилокарпином, укрыс 97. Генипин (12), ещё один иридоид, главным образом из Gardenia jasminoides, сообщается, что проявляет гепатопротекторный эффект, хотя его механизм остаётся неясным. Со и др. показал, что генипин оказывает защитное действие против воспалительных повреждений печени, вызванного LPS/D-галактозамином (GalN), понижая экспрессию белков RIPK3, ингибируя сборку некросомы RIPK1/3 и подавляя фосфорилирование MLKL, тем самым снижая активацию инфламмасом NLRP398. Артесунат (13), производный сесквитерпена лактона артемизинина, одобрен для лечениямалярии 99. Лей и др. было выявлено, что артесунат улучшает индуцированный цисплатином ОПП у мышей, ингибируя фосфорилирование пронекроптотического пути RIPK1/3-MLKL и провоспалительного пути NF-κB p65. Примечательно, что модели кокультурирования мышиных TEC и BMDM, подвергшихся LPS, подтвердили, что ингибирующий эффект артесуната на некроптоз и воспаление TEC был опосредован подавлением белка Mincle вBMDM 100.

Таншинон I (14), дитерпеноидное соединение, полученное из Salvia miltiorrhiza Bunge (Danshen), был идентифицирован как кардиопротекторный агент. Чжоу и др. также показали, что таншинон I эффективно подавляет некроптоз, индуцированный третбутилгидропероксидом (t-BHP), в клетках миокарда H9c2 крыс, ингибируя активацию оси RIPK1/3-MLKL, тем самым смягчая повреждение I/R миокарда укрыс 101. Кроме того, Таншинон I снизил окислительный стресс и дисфункцию митохондрий, активируя антиоксидантный путь, связанный с эритроидом 2 фактором 2 (Nrf2)-гем-оксигеназа-1 (HMOX1)/NAD(P)H: хинон оксидоредуктаза-1 (NQO1), что способствовало его антинекроптотическому и кардиопротективномуэффекту 101. Кроме того, фенотипический скрининг выявил дитерпеноидный конгенсин A (15) из Croton kongensis как мощный ингибитор некроптоза. Интересно, что конгензин A ковалентно связывается с цистеином 542/420 (Cys542/420) теплового шокового белка 90 (HSP90), избирательно нарушая его функцию шаперона без влияния на активность АТФазы. Этот ковалентный механизм специально ингибировал активацию клиентской киназы RIPK3 и последующую фосфорилирование MLKL, тем самым подавляя индуцированный TSZ некроптоз в клеткахHT29 102.

Исходя из ключевой роли HSP90 в регуляции некроптоза, несколько известных природных ингибиторов HSP90 также могут проявлять антинекроптотическую активность. Например, целастрол (16), биоактивный пентациклический тритерпеноид из Tripterygium wilfordii , был установлен в ингибировании экспрессии белков RIPK3 и MLKL, тем самым облегчая некроптоз и смягчая колит, вызванный DSS, умышей 103. Кроме того, было установлено, что целастрол ингибирует некроптоз, индуцированный TSI, в клетках J774A.1 и BMDM, блокируя дисфункцию митохондрий и фосфорилирование RIPK1/3 и MLKL, тем самым снижая уровень острого панкреатита, индуцированного целулеином, у мышей104. Предыдущие исследования показали, что целастрол нарушает формирование гомолога HSP90-клеточного цикла деления 37 (CDC37)комплекса 105, тем самым ингибируя его активность АТФазы и блокируя функцию шаперона для таких киназ, как RIPK3 и MLKL. Любопытно, что пристимерин (17), аналог целастрола, также подавляет индуцированный TSZ некроптоз в клетках HT29, ингибируя активацию сигнальной передачи RIPK1/3-MLKL, тем самым смягчая острый колит, вызванный DSS, умышей 106. Предполагалось, что пристимерин потенциально оказывает антинекроптотический эффект, нацеливаясь на HSP90. Кроме того, урсоловая кислота (18), широко распространённый тритерпеноид, была обнаружена как подавляющая некроптоз, подавляя экспрессию RIPK1 и фосфорилирование RIPK3 и MLKL. Урсоловая кислота также снижала некровоспаление, ингибируя путь HMGB1-TLR4-NF-κB, тем самым уменьшая индуцированный ОГД/реперфузия (ОГД/R) некроптоз в эпителиальных клетках кишечника (ИЭК) и повреждения кишечника, вызванные I/R. Критически важно, что антинекроптотическая активность, опосредованная урсолевой кислотой, была связана с его ингибированием сигнального преобразователя и активатора фосфорилирования транскрипции 3 (STAT3) 107. В совокупности эти натуральные терпеноиды демонстрируют мощную антинекроптотическую активность, напрямую или косвенно ингибируя путь RIPK1/3-MLKL, подавляя окислительный стресс и блокируя сигнализацию STAT3, как приведено в таблице 2.

Алкалоиды
Алкалоиды — это класс основных органических соединений, содержащих азот, преимущественно встречающихся в природе, большинство из которых обладают противовоспалительной и противоопухолевой активностью. Алоперин (19) — это противовоспалительный алкалоид, выделенный из Sophora alopecuroides, который проявляет явный защитный эффект у мышей, индуцируемых АЛПС. Cui и соавторы обнаружили, что алоперин подавляет индуцированное LPS фосфорилирование RIPK1/3 и MLKL и ингибирует связывание RIPK3 с пируватдегидрогеназным комплексом (PDC) в мышиных AEC MLE-12, тем самым блокируя некроптоз, активацию NF-κB и выработку ROS, в конечном итоге снижая ALI108. Аурантиамид (20), амидное соединение, полученное из Portulaca oleracea, проявляло значительное ингибирование некроптоза в клетках HK2, стимулируемых H/R и LPS, тем самым снижая ОПП, вызванный I/R и сепсисом. Механически аурантиамид выполнял свою функцию, связываясь с пептидным рецептором гастрина и ингибируя его (GRPR), тем самым подавляя как некроптотический путь RIPK1/3-MLKL, так и провоспалительный каскад NF-κB109. Неферин (21), алкалоид бисбензилизохинолина из Nelumbo nucifera, защищает мышей от колита, вызванного ДСС. Ву и др. также показали, что его противоколитный эффект связан с ингибированием фосфорилирования RIPK3 и MLKL, а также снекроптозом 110. Кроме того, пиперлонгумин (22), активный алкалоид из Piper longum, эффективно ингибировал некроптоз, индуцированный TSZ, в клетках HT29 и FADD дефицитных Jurkat клетках путём блокировки фосфорилирования RIPK1, тем самым смягчая синдром системного воспалительного ответа, вызванный TNF α (SIRS), умышей 111. Поскольку пиперлонгумин демонстрирует улучшение при экспериментальных колитах, ALI и I/Rповреждении 112, связанных с некроптозом, предполагается, что его антинекроптотическая активность может способствовать его терапевтической эффективности при этих заболеваниях. Биологическая активность и молекулярные механизмы этих природных ингибиторов некротоза, полученных из алкалоидов, собраны в таблице 3.

Фенолы
Фенолы характеризуются как органические соединения, содержащие одну или несколько гидроксильных групп, непосредственно связанных со структурой бензольного кольца (ароматического кольца). Куркумин (23) — это натуральный полифенол, извлекаемый из куркумы, известный своими противовоспалительными, антиоксидантными и противораковыми свойствами, а также применением в качестве пищевого красителя113. Команда Чжана обнаружила, что куркумин ингибирует некроптоз, индуцированный TSZ, в клетках HT29, и облегчает симптомы SIRS у мышей, индуцированных TNF-α плюс z-VAD-FMK, а также колит, вызванный DSS. Механистический анализ показал, что куркумин напрямую связывается с RIPK3, подавляя его фосфорилирование, образование некросом и фосфорилирование MLKL114. Это открытие даёт новое механистическое понимание противовоспалительного эффекта куркумина. Галловая кислота (24), основной активный полифенол, обнаруженный в Phyllanthus emblica и Chinese gallnuts, известен своим защитным эффектом от повреждений печени, вызванных различными стимулами115. Чжоу и др. показали, что галловая кислота эффективно защищает увековеченные человеческие гепатоциты LO2 от повреждений, вызванных этанолом, активируя Nrf2 и ингибируя некроптотическую сигнализацию, опосредованную RIPK1/3116. Аналогично, Лю и соавторы обнаружили, что галловая кислота также проявляет нейропротекторные эффекты, подавляя экспрессию RIPK1/3 и некроптоз в модели нейровоспаления, вызванного индуцированной интроцеребральными инъекциями, у крыс117. Ресвератрол (25), ещё один известный натуральный полифенол, содержащийся в винограде, ягодах и орехах, известен своими антиоксидантными, противовоспалительными и сердечно-сосудистыми свойствами118,119. Команда Чжуна выяснила, что антинекроптотические механизмы способствуют кардиопротективным эффектам, опосредованным ресвератролом. Механически ресвератрол подавлял экспрессию TNF-α, RIPK1/3 и фосфорилирование MLKL в клетках H9c2 с проблемами H/R, тем самым ингибируя некроптоз при повреждении миокарда, индуцированном I/R.120. Кроме того, ресвератролом посредовано антинекроптотическое действие, способствовавшее активации SIRT1, что ингибировало ацетилирование RIPK1 и последующее фосфорилирование MLKL, в конечном итоге предотвратив возрастную фибрилляцию предсердий у крыс121. Птеростильбене (26), диметилированный аналог ресвератрола, обнаруженный в винограде и ягодах, обладает как антиоксидантной активностью, так и гепатопротекторным эффектом. Шао et al. Предлагаемый некроптоз участвовал в защитном эффекте, опосредованном птеростилбеном, против алкогольной болезни печени. Механически птеростилбен ингибировал некроптоз, повышая экспрессию SIRT2, что подавляло экспрессию и ядерную транслокацию ядерного фактора активированных Т-клеток 4 (NFATc4) и последующую экспрессию RIPK3 в клетках LO2, обработанных этанолом. Кроме того, ингибирование RIPK3, опосредованное птеростилбеном, также способствовало его антиоксидантному действию, активируя путь Nrf2-HMOX1/NQO1122. Теафлавин (27), полифенольное соединение, образующееся во время ферментации чёрного чая, служит не только ключевым показателем качества чёрного чая, но и доказано обладает множеством полезных свойств для здоровья, включая антиоксидантные, гиполипидемические и сердечно-сосудистые защитные свойства123. Чжоу и соавторы выяснили, что теафлавин эффективно подавляет некроптоз, индуцированный TSI, в подоцитах MPC5 и некроптоз, индуцированный LPS/IDN-6556, в BMDM, тем самым ослабляя индуцированный цисплатином AKI у мышей. Подавление некроптоза, опосредованное теафлавином, было связано не только с ингибированием убиквитинации RIPK1/3 и фосфорилирования RIPK1/3-MLKL, но и с облегчением дисфункции митохондрий и накопления ROS124. Кроме того, эта антинекроптотическая активность может лежать в основе сердечно-сосудистых защитных эффектов теафлавина. В совокупности эти природные фенолы проявляют антинекроптотический эффект, подавляя сигнализацию RIPK1/3-MLKL и активируя путь Nrf2, которые обобщены в Таблица 3.

Другие
Помимо основных классов натуральных продуктов, упомянутых выше, также сообщалось о нескольких других типах натуральных малых молекул с антинекроптотическим эффектом. Например, арктиин (28), лигнановое соединение, широко распространённое в лопухе, оказывает противовоспалительное и антиоксидантное действие, ингибируя путьNF-κB 125. Недавнее исследование показало, что арктиин значительно защищает от повреждения миокарда, вызванного I/R, что связано с его ингибированием кардиомиоцитного некроптоза. Механистические исследования также предполагают, что арктиин может связываться с RIPK1 и MLKL, тем самым подавляя активацию каскада RIPK1/3-MLKL, вызванного I/R 126. Помимо травмы миокарда, вызванного I/R, гипоксия на большой высоте также может привести к серьёзному повреждению миокарда, тесно связанному с некроптозом. Производный фенилпропаноидов элеутерозид B (29), выделенный из Acanthopanax senticosus, активировал антиоксидантный путь Nrf2-HMOX1, тем самым снижая экспрессию белка RIPK1/3 и фосфорилирование MLKL, в конечном итоге облегчая некроптоз у H9c2-клеток, подвергшихся гипоксии, и у крыс, вызванных миокардом на большойвысоте 127. Кроме того, подобно целастролу, гамбогиновая кислота (30), первичное производное ксантона от Garcinia hanburyi, способна ингибировать АТФазу HSP90 и заметно блокировать индуцированный TSZ некроптоз в клетках HT29 и колит, вызванный DSS, у мышей. Механически гамбогиновая кислота не влияла на киназную активность RIPK1/3 и MLKL, но блокировала их фосфорилирование, нацеливаясь на HSP90128. Кроме того, индол-3-карбинол (31), индоловое соединение, полученное из крестоцветных овощей, включая капусту, брокколи и цветную капусту, доказано снижает колит, ингибируя некроптоз и воспалительные реакции в человеческих IEC NCM460, инкубируемых TSZ. В отличие от ингибиторов HSP90, индол-3-карбинол активировал арилуглеводородный рецептор (AhR), индуцируя экспрессию белков cIAP1 и X-связанного ингибитора апоптоза (XIAP), способствуя убиквитинации RIPK1 и предотвращая образованиенекросом 129. Коллективные данные показывают, что эти природные соединения оказывают свои антинекроптотические свойства за счёт ингибирования сигнального пути RIPK1/3-MLKL и активации антиоксидантного пути Nrf2, как показано в Таблице 3.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Выводы

За последние два десятилетия устойчивые достижения в исследованиях некроптоза выявили множество природных соединений, демонстрирующих ингибирующий эффект на некроптоз в различных экспериментальных моделях. Поскольку некроптоз в основном опосредован осью сигнализации RIPK1/3-MLKL, нарушением функции митохондрий и окислительным стрессом, большинство выявленных естественных ингибиторов некроптоза влияют на этот путь через прямую или косвенную регуляцию ключевых сигнальных белков. Например, ...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов. Авторы раскрывают информацию с использованием модели искусственного интеллекта (ChatGPT) только для отшлифовки языка при подготовке этой обзорной рукописи. Все работы были тщательно проанализированы и отредактированы авторами. ChatGPT был строго ограничен улучшением языковой ясности и выражения, без участия в генерации идей, анализе данных, интерпретации или составлении заключений. Авторы самостоятельно проводили все цитаты литературы, синтез доказательств и выводы на основе указанных исследований, обеспечивая как точность, так и соответствие академическим стандартам. Таким образом, использование ChatGPT ограничивалось исключительно языковой оптимизацией, а научный контент и интеллектуальный вклад полностью лежат на авторах.

Благодарности

Эта работа была поддержана Фондом естественных наук провинции Сычуань от Департамента науки и технологий провинции Сычуань (2024NSFSC0698) и Совместного инновационного фонда Комиссии по здравоохранению Чэнду и Университета традиционной китайской медицины Чэнду (WXLH20243022 и WXLH202403103).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Ссылки

  1. Yuan, J., Ofengeim, D. A guide to cell death pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 25, 379-395 (2024).
  2. Laster, S. M., Wood, J. G., Gooding, L. R. Tumor necrosis factor can induce both apoptic and necrotic forms of cell lysis. J Immunol. 141, 2629-2634 (1988).
  3. Ye, K., Chen, Z., Xu, Y. The double-edged functions of necroptosis. Cell Death Dis. 14, 163(2023).
  4. Degterev, A., et al. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol. 1, 112-119 (2005).
  5. Choi, M. E., Price, D. R., Ryter, S. W., Choi, A. M. K. Necroptosis: a crucial pathogenic mediator of human disease. JCI Insight. 4, e128834(2019).
  6. Meier, P., Legrand, A. J., Adam, D., Silke, J. Immunogenic cell death in cancer: targeting necroptosis to induce antitumour immunity. Nat Rev Cancer. 24, 299-315 (2024).
  7. Luo, Z., Yin, F., Wang, X., Kong, L. Progress in approved drugs from natural product resources. Chin J Nat Med. 22, 195-211 (2024).
  8. Xie, S., Zhan, F., Zhu, J., Xu, S., Xu, J. The latest advances with natural products in drug discovery and opportunities for the future: a 2025 update. Expert Opin Drug Discov. 20, 827-843 (2025).
  9. Zhuang, C., Chen, F. Small-molecule inhibitors of necroptosis: Current status and perspectives. J Med Chem. 63, 1490-1510 (2020).
  10. Van Herreweghe, F., Festjens, N., Declercq, W., Vandenabeele, P. Tumor necrosis factor-mediated cell death: to break or to burst, that's the question. Cell Mol Life Sci. 67, 1567-1579 (2010).
  11. Vanamee, ÉS., Faustman, D. L. Structural principles of tumor necrosis factor superfamily signaling. Sci Signal. 11, eaao4910(2018).
  12. Fritsch, J., Zingler, P., Särchen, V., Heck, A. L., Schütze, S. Role of ubiquitination and proteolysis in the regulation of pro- and anti-apoptotic TNF-R1 signaling. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1864, 2138-2146 (2017).
  13. Huyghe, J., Priem, D., Bertrand, M. J. M. Cell death checkpoints in the TNF pathway. Trends Immunol. 44, 628-643 (2023).
  14. Schwarzer, R., Laurien, L., Pasparakis, M. New insights into the regulation of apoptosis, necroptosis, and pyroptosis by receptor interacting protein kinase 1 and caspase-8. Curr Opin Cell Biol. 63, 186-193 (2020).
  15. Cai, Z., et al. Plasma membrane translocation of trimerized MLKL protein is required for TNF-induced necroptosis. Nat Cell Biol. 16, 55-65 (2014).
  16. Speir, M., Lawlor, K. E. RIP-roaring inflammation: RIPK1 and RIPK3 driven NLRP3 inflammasome activation and autoinflammatory disease. Semin Cell Dev Biol. 109, 114-124 (2021).
  17. Conos, S. A., et al. Active MLKL triggers the NLRP3 inflammasome in a cell-intrinsic manner. Proc Natl Acad Sci U S A. 114, E961-E969 (2017).
  18. Ding, Z., Wang, R., Li, Y., Wang, X. MLKL activates the cGAS-STING pathway by releasing mitochondrial DNA upon necroptosis induction. Mol Cell. 85, 2610-2625 (2025).
  19. Vanlangenakker, N., Vanden Berghe, T., Vandenabeele, P. Many stimuli pull the necrotic trigger, an overview. Cell Death Differ. 19, 75-86 (2012).
  20. He, S., Liang, Y., Shao, F., Wang, X. Toll-like receptors activate programmed necrosis in macrophages through a receptor-interacting kinase-3-mediated pathway. Proc Natl Acad Sci U S A. 108, 20054-20059 (2011).
  21. Solon, M., et al. ZBP1 and TRIF trigger lethal necroptosis in mice lacking caspase-8 and TNFR1. Cell Death Differ. 31, 672-682 (2024).
  22. Hos, N. J., et al. Type I interferon enhances necroptosis of Salmonella Typhimurium-infected macrophages by impairing antioxidative stress responses. J Cell Biol. 216, 4107-4121 (2017).
  23. Zhang, T., et al. CaMKII is a RIP3 substrate mediating ischemia- and oxidative stress-induced myocardial necroptosis. Nat Med. 22, 175-182 (2016).
  24. Zhang, W., Fan, W., Guo, J., Wang, X. Osmotic stress activates RIPK3/MLKL-mediated necroptosis by increasing cytosolic pH through a plasma membrane Na+/H+ exchanger. Sci Signal. 15, eabn5881(2022).
  25. Yuan, F., et al. Z-DNA binding protein 1 promotes heatstroke-induced cell death. Science. 376, 609-615 (2022).
  26. Zhang, D. W., et al. RIP3, an energy metabolism regulator that switches TNF-induced cell death from apoptosis to necrosis. Science. 325, 332-336 (2009).
  27. Sureshbabu, A., et al. RIPK3 promotes sepsis-induced acute kidney injury via mitochondrial dysfunction. JCI Insight. 3, e98411(2018).
  28. Wang, Z., Jiang, H., Chen, S., Du, F., Wang, X. The mitochondrial phosphatase PGAM5 functions at the convergence point of multiple necrotic death pathways. Cell. 148, 228-243 (2012).
  29. Arandjelovic, S., Ravichandran, K. S. Phagocytosis of apoptotic cells in homeostasis. Nat Immunol. 16, 907-917 (2015).
  30. Sarhan, M., Land, W. G., Tonnus, W., Hugo, C. P., Linkermann, A. Origin and consequences of necroinflammation. Physiol Rev. 98, 727-780 (2018).
  31. Galluzzi, L., Kepp, O., Chan, F. K., Kroemer, G. Necroptosis: Mechanisms and relevance to disease. Annu Rev Pathol. 12, 103-130 (2017).
  32. Balusu, S., De Strooper, B. The necroptosis cell death pathway drives neurodegeneration in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 147, 96(2024).
  33. Yuan, J., Amin, P., Ofengeim, D. Necroptosis and RIPK1-mediated neuroinflammation in CNS diseases. Nat Rev Neurosci. 20, 19-33 (2019).
  34. Geng, L., et al. MLKL deficiency alleviates neuroinflammation and motor deficits in the α-synuclein transgenic mouse model of Parkinson's disease. Mol Neurodegener. 18, 94(2023).
  35. Balusu, S., et al. MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer's disease. Science. 381, 1176-1182 (2023).
  36. Ito, Y., et al. RIPK1 mediates axonal degeneration by promoting inflammation and necroptosis in ALS. Science. 353, 603-608 (2016).
  37. Elbaz, E. M., Sayed, R. H., Abdelkader, A. A., Fahim, A. T. Neuroprotective role of morin hydrate on 3-nitropropionic acid-elicited huntington's disease: in vivo investigation of RIPK1/RIPK3/MLKL necroptosis signaling pathway. Mol Med. 31, 135(2025).
  38. Karunakaran, D., et al. Targeting macrophage necroptosis for therapeutic and diagnostic interventions in atherosclerosis. Sci Adv. 2, e1600224(2016).
  39. Luedde, M., et al. RIP3, a kinase promoting necroptotic cell death, mediates adverse remodelling after myocardial infarction. Cardiovasc Res. 103, 206-216 (2014).
  40. Wang, Q., Liu, Z., Ren, J., Morgan, S., Assa, C., Liu, B. Receptor-interacting protein kinase 3 contributes to abdominal aortic aneurysms via smooth muscle cell necrosis and inflammation. Circ Res. 116, 600-611 (2015).
  41. Yang, J., et al. RIPK3/MLKL-mediated neuronal necroptosis modulates the M1/M2 polarization of microglia/macrophages in the ischemic cortex. Cereb Cortex. 28, 2622-2635 (2018).
  42. Mokrá, D. Acute lung injury - from pathophysiology to treatment. Physiol Res. 69, S353-S366 (2020).
  43. Kitur, K., et al. Toxin-induced necroptosis is a major mechanism of Staphylococcus aureus lung damage. PLoS Pathog. 11, e1004820(2015).
  44. Du, X. K., Ge, W. Y., Jing, R., Pan, L. H. Necroptosis in pulmonary macrophages mediates lipopolysaccharide-induced lung inflammatory injury by activating ZBP-1. Int Immunopharmacol. 77, 105944(2019).
  45. Wang, J., Li, X., Wang, Y., Li, Y., Shi, F., Diao, H. Osteopontin aggravates acute lung injury in influenza virus infection by promoting macrophages necroptosis. Cell Death Discov. 8, 97(2022).
  46. Yang, H. H., et al. Mitochondrial citrate accumulation drives alveolar epithelial cell necroptosis in lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Exp Mol Med. 54, 2077-2091 (2022).
  47. Jiang, H. L., et al. L-OPA1 deficiency aggravates necroptosis of alveolar epithelial cells through impairing mitochondrial function during acute lung injury in mice. J Cell Physiol. 237, 3030-3043 (2022).
  48. Sharma, A., Matsuo, S., Yang, W. L., Wang, Z., Wang, P. Receptor-interacting protein kinase 3 deficiency inhibits immune cell infiltration and attenuates organ injury in sepsis. Crit Care. 18, R142(2014).
  49. Lu, Z., et al. Necroptosis signaling promotes inflammation, airway remodeling, and emphysema in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 204, 667-681 (2021).
  50. Shojaie, L., Iorga, A., Dara, L. Cell death in liver diseases: A review. Int J Mol Sci. 21, 9682(2020).
  51. Dara, L., Liu, Z. X., Kaplowitz, N. Questions and controversies: the role of necroptosis in liver disease. Cell Death Discov. 2, 16089(2016).
  52. Afonso, M. B., et al. Necroptosis is a key pathogenic event in human and experimental murine models of non-alcoholic steatohepatitis. Clin Sci. 129, 721-739 (2015).
  53. Roychowdhury, S., et al. Receptor interacting protein 3 protects mice from high-fat diet-induced liver injury. Hepatology. 64, 1518-1533 (2016).
  54. Roychowdhury, S., McMullen, M. R., Pisano, S. G., Liu, X., Nagy, L. E. Absence of receptor interacting protein kinase 3 prevents ethanol-induced liver injury. Hepatology. 57, 1773-1783 (2013).
  55. Takemoto, K., et al. Necrostatin-1 protects against reactive oxygen species (ROS)-induced hepatotoxicity in acetaminophen-induced acute liver failure. FEBS Open Bio. 4, 777-787 (2014).
  56. Jaeschke, H., Ramachandran, A. Acetaminophen hepatotoxicity: Paradigm for understanding mechanisms of drug-induced liver injury. Annu Rev Pathol. 19, 453-478 (2024).
  57. He, Y., Wang, Y., Chen, W. Identification of cell death-regulating genes as the potential biomarkers for inflammatory bowel disease. Asian J Surg. 47, 4404-4406 (2024).
  58. Negroni, A., et al. RIP3 AND pMLKL promote necroptosis-induced inflammation and alter membrane permeability in intestinal epithelial cells. Dig Liver Dis. 49, 1201-1210 (2017).
  59. Günther, C., et al. Caspase-8 regulates TNF-α-induced epithelial necroptosis and terminal ileitis. Nature. 477, 335-339 (2011).
  60. Lu, H., et al. RIPK1 inhibitor ameliorates colitis by directly maintaining intestinal barrier homeostasis and regulating following IECs-immuno crosstalk. Biochem Pharmacol. 172, 113751(2020).
  61. Lee, S. H., et al. Inhibition of RIPK3 pathway attenuates intestinal inflammation and cell death of inflammatory bowel disease and suppresses necroptosis in peripheral mononuclear cells of ulcerative colitis patients. Immune Netw. 20, e16(2020).
  62. Li, L., et al. Preventing necroptosis by scavenging ROS production alleviates heat stress-induced intestinal injury. Int J Hyperthermia. 37, 517-530 (2020).
  63. Ostermann, M., Lumlertgul, N., Jeong, R., See, E., Joannidis, M., James, M. Acute kidney injury. Lancet. 405, 241-256 (2025).
  64. Chen, H., et al. RIPK3-MLKL-mediated necroinflammation contributes to AKI progression to CKD. Cell Death Dis. 9, 878(2018).
  65. Xu, Y., et al. A role for tubular necroptosis in cisplatin-induced AKI. J Am Soc Nephrol. 26, 2647-2658 (2015).
  66. Martin-Sanchez, D., et al. TWEAK and RIPK1 mediate a second wave of cell death during AKI. Proc Natl Acad Sci U S A. 115, 4182-4187 (2018).
  67. Li, J., et al. NOX4 is a potential therapeutic target in septic acute kidney injury by inhibiting mitochondrial dysfunction and inflammation. Theranostics. 13, 2863-2878 (2023).
  68. Zhu, Y., et al. Necroptosis mediated by receptor interaction protein kinase 1 and 3 aggravates chronic kidney injury of subtotal nephrectomised rats. Biochem Biophys Res Commun. 461, 575-581 (2015).
  69. Su, Z., Yang, Z., Xie, L., DeWitt, J. P., Chen, Y. Cancer therapy in the necroptosis era. Cell Death Differ. 23, 748-756 (2016).
  70. Dong, Y., et al. Depletion of MLKL inhibits invasion of radioresistant nasopharyngeal carcinoma cells by suppressing epithelial-mesenchymal transition. Ann Transl Med. 7, 741(2019).
  71. Hou, J., et al. Discovery of potent necroptosis inhibitors targeting RIPK1 kinase activity for the treatment of inflammatory disorder and cancer metastasis. Cell Death Dis. 10, 493(2019).
  72. Xie, Y., et al. Inhibition of aurora kinase A induces necroptosis in pancreatic carcinoma. Gastroenterology. 153, 1429-1443 (2017).
  73. Park, S., et al. The receptor interacting protein 1 inhibits p53 induction through NF-κB activation and confers a worse prognosis in glioblastoma. Cancer Res. 69, 2809-2816 (2009).
  74. Wang, Q., et al. RIP1 potentiates BPDE-induced transformation in human bronchial epithelial cells through catalase-mediated suppression of excessive reactive oxygen species. Carcinogenesis. 34, 2119-2128 (2013).
  75. Stoll, G., et al. Pro-necrotic molecules impact local immunosurveillance in human breast cancer. Oncoimmunology. 6, e1299302(2017).
  76. Feng, X., et al. Receptor-interacting protein kinase 3 is a predictor of survival and plays a tumor suppressive role in colorectal cancer. Neoplasma. 62, 592-601 (2015).
  77. Ouyang, Y., et al. Protective effects of necrostatin-1 in acute pancreatitis: Partial involvement of receptor interacting protein kinase 1. Cells. 10, 1035(2021).
  78. Boonchan, M., et al. Necroptosis protects against exacerbation of acute pancreatitis. Cell Death Dis. 12, 601(2021).
  79. Duan, X., et al. Inhibition of keratinocyte necroptosis mediated by RIPK1/RIPK3/MLKL provides a protective effect against psoriatic inflammation. Cell Death Dis. 11, 134(2020).
  80. Wen, Y., Wang, Y., Zhao, C., Zhao, B., Wang, J. The Pharmacological efficacy of baicalin in inflammatory diseases. Int J Mol Sci. 24, 9317(2023).
  81. Huang, Y. T., et al. Baicalin inhibits necroptosis by decreasing oligomerization of phosphorylated MLKL and mitigates caerulein-induced acute pancreatitis in mice. Int Immunopharmacol. 108, 108885(2022).
  82. Zhao, X., et al. Baicalin ameliorates deficient decidualization in URSA by regulating mitochondrial fission induced necroptosis. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1871, 119675(2024).
  83. Bai, J., et al. Promoting effect of baicalin on nitric oxide production in CMECs via activating the PI3K-AKT-eNOS pathway attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury. Phytomedicine. 63, 153035(2019).
  84. Shen, X., et al. A natural chalcone cardamonin inhibits necroptosis and ameliorates dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis by targeting RIPK1/3 kinases. Eur J Pharmacol. 954, 175840(2023).
  85. Hu, X., et al. Cardamonin alleviates intestinal inflammation in LPS-induced weaned piglets through the AhR/Nrf2/NLRP3 signaling pathway. Int Immunopharmacol. 162, 115144(2025).
  86. Zhang, J., Lei, H., Hu, X., Dong, W. Hesperetin ameliorates DSS-induced colitis by maintaining the epithelial barrier via blocking RIPK3/MLKL necroptosis signaling. Eur J Pharmacol. 873, 172992(2020).
  87. Xu, X., et al. Luteolin ameliorates necroptosis in Glucocorticoid-induced osteonecrosis of the femoral head via RIPK1/RIPK3/MLKL pathway based on network pharmacology analysis. Biochem Biophys Res Commun. 661, 108-118 (2023).
  88. Fan, X., et al. Luteolin-7-O-β-d-glucuronide ameliorates cerebral ischemic injury: Involvement of RIP3/MLKL signaling pathway. Molecules. 29, 1665(2024).
  89. Liao, Y., et al. Oroxyloside ameliorates acetaminophen-induced hepatotoxicity by inhibiting JNK related apoptosis and necroptosis. J Ethnopharmacol. 258, 112917(2020).
  90. Yan, Z., et al. Recent advances on the chemical composition, pharmacological properties, and product development of Morus alba. Phytochem Anal. 36, 1301-1332 (2025).
  91. Meng, X. M., et al. Wogonin protects against cisplatin-induced acute kidney injury by targeting RIPK1-mediated necroptosis. Lab Invest. 98, 79-94 (2018).
  92. Chang, X., et al. Quercetin inhibits necroptosis in cardiomyocytes after ischemia-reperfusion via DNA-PKcs-SIRT5-orchestrated mitochondrial quality control. Phytother Res. 38, 2496-2517 (2024).
  93. Fan, H., et al. Quercetin prevents necroptosis of oligodendrocytes by inhibiting macrophages/microglia polarization to M1 phenotype after spinal cord injury in rats. J Neuroinflammation. 16, 206(2019).
  94. Passi, A., et al. A comprehensive overview of quercetin: Chemistry, analytical approaches, formulations, and therapeutic approaches. Phytochem Anal. 36, 1857-1874 (2025).
  95. Wang, X., et al. Paeoniflorin directly binds to TNFR1 to regulate podocyte necroptosis in diabetic kidney disease. Front Pharmacol. 13, 966645(2022).
  96. Zhu, W., et al. Paeoniflorin alleviates necroptosis in acute kidney injury induced by cisplatin and lansoprazole through targeting TNFAIP3. Int Immunopharmacol. 164, 115340(2025).
  97. Wang, J., et al. The protective effect of aucubin from Eucommia ulmoides against status epilepticus by inducing autophagy and inhibiting necroptosis. Am J Chin Med. 45, 557-573 (2017).
  98. Seo, M. J., Hong, J. M., Kim, S. J., Lee, S. M. Genipin protects D-galactosamine and lipopolysaccharide-induced hepatic injury through suppression of the necroptosis-mediated inflammasome signaling. Eur J Pharmacol. 812, 128-137 (2017).
  99. Qiu, Y., et al. NUMB endocytic adaptor protein (NUMB) mediates the anti-hepatic fibrosis effect of artesunate (ART) by inducing senescence in hepatic stellate cells (HSCs). Chin J Nat Med. 23, 322-333 (2025).
  100. Lei, X. Y., et al. Artesunate relieves acute kidney injury through inhibiting macrophagic Mincle-mediated necroptosis and inflammation to tubular epithelial cell. J Cell Mol Med. 25, 8775-8788 (2021).
  101. Zhuo, Y., et al. Tanshinone I exerts cardiovascular protective effects in vivo and in vitro through inhibiting necroptosis via Akt/Nrf2 signaling pathway. Chin Med. 16, 48(2021).
  102. Li, D., et al. Natural product kongensin A is a non-canonical HSP90 inhibitor that blocks RIP3-dependent necroptosis. Cell Chem Biol. 23, 257-266 (2016).
  103. Jia, Z., et al. The natural compound celastrol inhibits necroptosis and alleviates ulcerative colitis in mice. Int Immunopharmacol. 29, 552-559 (2015).
  104. Liang, Q. Q., et al. Celastrol inhibits necroptosis by attenuating the RIPK1/RIPK3/MLKL pathway and confers protection against acute pancreatitis in mice. Int Immunopharmacol. 117, 109974(2023).
  105. Zhang, T., et al. Characterization of celastrol to inhibit hsp90 and cdc37 interaction. J Biol Chem. 284, 35381-33539 (2009).
  106. Liu, S., et al. Pristimerin ameliorates colitis induced intestinal mucosal injury by inhibiting intestinal epithelial necroptosis. Mol Med Rep. 31, 153(2025).
  107. Shi, Y., et al. Ursolic acid improves necroptosis via STAT3 signaling in intestinal ischemia/reperfusion injury. Int Immunopharmacol. 138, 112463(2024).
  108. Cui, Y. R., et al. Beneficial effects of aloperine on inflammation and oxidative stress by suppressing necroptosis in lipopolysaccharide-induced acute lung injury mouse model. Phytomedicine. 100, 154074(2022).
  109. He, R. B., et al. Aurantiamide mitigates acute kidney injury by suppressing renal necroptosis and inflammation via GRPR-dependent mechanism. Int Immunopharmacol. 139, 112745(2024).
  110. Wu, X., Guo, Y., Min, X., Pei, L., Chen, X. Neferine, a bisbenzylisoquinoline alkaloid, ameliorates dextran sulfate sodium-induced ulcerative colitis. Am J Chin Med. 46, 1263-1279 (2018).
  111. He, X., et al. Identification of piperlongumine as potent inhibitor of necroptosis. Drug Des Devel Ther. 17, 1387-1394 (2023).
  112. Zhu, P., et al. Overview of piperlongumine analogues and their therapeutic potential. Eur J Med Chem. 220, 113471(2021).
  113. Kotha, R. R., Luthria, D. L. Curcumin: Biological, pharmaceutical, nutraceutical, and analytical aspects. Molecules. 24, 2930(2019).
  114. Zhong, Y., et al. Curcumin alleviates experimental colitis in mice by suppressing necroptosis of intestinal epithelial cells. Front Pharmacol. 14, 1170637(2023).
  115. Li, P., et al. The role of gallic acid in liver disease: a review of its phytochemistry, pharmacology, and safety. Front Pharmacol. 16, 1595508(2025).
  116. Zhou, Y., et al. Gallic acid protects against ethanol-induced hepatocyte necroptosis via an NRF2-dependent mechanism. Toxicol In Vitro. 57, 226-232 (2019).
  117. Liu, Y. L., et al. Gallic Acid Attenuated LPS-induced neuroinflammation: Protein aggregation and necroptosis. Mol Neurobiol. 57, 96-104 (2020).
  118. Zhang, L. X., et al. Resveratrol (RV): A pharmacological review and call for further research. Biomed Pharmacother. 143, 112164(2021).
  119. Meng, Q., et al. A quinolinyl analog of resveratrol improves neuronal damage after ischemic stroke by promoting Parkin-mediated mitophagy. Chin J Nat Med. 23, 214-224 (2025).
  120. Hu, Y., et al. Resveratrol inhibits necroptosis by mediating the TNF-α/RIP1/RIP3/MLKL pathway in myocardial hypoxia/reoxygenation injury. Acta Biochim Biophys Sin. 53, 430-437 (2021).
  121. Jin, X., et al. Sirt1 deficiency promotes age-related AF through enhancing atrial necroptosis by activation of RIPK1 acetylation. Circ Arrhythm Electrophysiol. 17, e012452(2024).
  122. Shao, Y., et al. Pterostilbene attenuates RIPK3-dependent hepatocyte necroptosis in alcoholic liver disease via SIRT2-mediated NFATc4 deacetylation. Toxicology. 461, 152923(2021).
  123. Takemoto, M., Takemoto, H. Synthesis of theaflavins and their functions. Molecules. 23, 918(2018).
  124. Zhou, Z. Y., et al. Theaflavin suppresses necroptosis by attenuating RIPK1-RIPK3-MLKL signaling and mitigates cisplatin-induced kidney injury in mice. Int Immunopharmacol. 157, 114761(2025).
  125. Lee, S., et al. Anti-inflammatory function of arctiin by inhibiting COX-2 expression via NF-κB pathways. J Inflamm. 8, 16(2011).
  126. Chen, H., et al. Arctiin protects rat heart against ischemia/reperfusion injury via a mechanism involving reduction of necroptosis. Eur J Pharmacol. 875, 173053(2020).
  127. Duan, H., et al. Eleutheroside B ameliorates cardiomyocytes necroptosis in high-altitude-induced myocardial injury via Nrf2/HO-1 signaling pathway. Antioxidants. 14, 190(2025).
  128. Wang, Y., Liu, S., Lu, K., Xu, E., Wang, Z. Gambogic acid targets HSP90 to alleviate DSS-induced colitis via inhibiting the necroptosis of intestinal epithelial cells. Front Pharmacol. 16, 1586705(2025).
  129. Peng, C., et al. Indole-3-carbinol ameliorates necroptosis and inflammation of intestinal epithelial cells in mice with ulcerative colitis by activating aryl hydrocarbon receptor. Exp Cell Res. 404, 112638(2021).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Больше статей

Ингибирование некроптозапуть RIPK1сигналинг MLKLмеханизмы гибели клетоквоспалительные заболеванияокислительный стрессмитохондриальная дисфункциянейродегенеративные расстройства
Связаться с нами
Порекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия использования

Политики

© 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.