Гены паноптоза, ассоциированные с ХОБЛ, предсказывают прогноз и чувствительность к химиотерапии при плоскоклеточной карциноме легких

Краткое содержание

В этом исследовании получен набор генов PANoptosis, ассоциированный с ХОБЛ, на основе публичных транскриптомных данных, и применяет его к когортам плоскоклеточных карциномы легких для разработки прогностической подписи, оцениваемой ретроспективно. Подпись была связана с иммунной инфильтрацией и вычислительно предсказанной чувствительностью к лекарствам, что дало гипотезы-кандидаты в биомаркеры для будущих исследований стратификации риска.

Аннотация

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) — это прогрессирующее воспалительное заболевание, которое увеличивает риск плоскоклетичной карциномы легких (LUSC). PANoptosis интегрирует пироптоз, апоптоз и некроптоз, но связь между генами PANoptosis, ассоциированных с ХОБЛ, и прогнозом LUSC остаётся неясной. В этом исследовании мы сначала получили дифференциально экспрессируемые гены, ассоциированные с ХОБЛ, из GSE57148, сравнив ткани лёгких при ХОБЛ с нормальными легкими и пересекли эти гены с помощью тщательного списка генов, ассоциированных с ПАНоптозом. Полученный набор генов затем применялся к TCGA-LUSC, GSE30219 и GSE37745, которые анализировались как когорты LUSC без подтверждённой аннотации коморбидности ХОБЛ на уровне пациента. Мы оценивали паттерны экспрессии генов PANoptosis, проводили неконтролируемое кластерирование, характеризули различия иммунной инфильтрации между кластерами и создали прогностический сигнатуру с внешней валидацией. Мы идентифицировали 38 генов ПАНоптоза, ассоциированных с ХОБЛ, с дифференциальной экспрессией между типами тканей. Два молекулярных подтипа демонстрировали разные иммунные ландшафты, экспрессию иммунных контрольных точек и общую выживаемость. Модель риска из 12 генов, выбранная с помощью одновариантной регрессии Кокса и LASSO, стратифицировала пациентов на группы с высоким и низким уровнем риска и показала умеренную или умеренную прогностическую эффективность в когортах TCGA-LUSC, GSE30219 и GSE37745. Пациенты из группы высокого риска также демонстрировали более вычислительно предсказанные значения IC50 для нескольких агентов, что указывает на более низкую прогнозируемую чувствительность к препаратам по сравнению с экспериментально подтверждённой устойчивостью к химиотерапии. Эти данные свидетельствуют о том, что гены PANoptosis, ассоциированные с ХОБЛ, связаны с прогнозом, ремоделированием иммунной микросреды и прогнозируемой чувствительностью к лекарствам при LUSC, а также могут предоставлять биомаркеры, генерирующие гипотезы для будущей валидации.

Введение

Плоскоклеточный рак лёгких (LUSC), подтип немелкоклеточного рака лёгких (НМРЛ), характеризуется аномальным пролиферированием плоскоклеточных клеток внутри легких. Несмотря на достижения в хирургии, платиновой химиотерапии, иммунотерапии, лучевой терапии и выбранных молекулярно управляемых методах, общий уровень излечения LUSC остаётся низким, особенно среди пациентов с запущенной стадией^{заболевания 1,2}. Оптимизация эффективности лечения остаётся сложной из-за выраженной гетерогенности опухолей и множественных механизмов^{резистентности 3,4}.

Запрограммированная клеточная гибель (PCD) имеет решающее значение для поддержания гомеостаза тканей и общего здоровья. ПАНоптоз — это специализированная скоординированная программа воспалительной клеточной гибели, интегрирующая особенности пироптоза, апоптоза и^{некроптоза 5,6,7}. Комплекс PANoptosome состоит из молекул восходящего сенсора и сигнализации, таких как отсутствующие в меланоме 2 (AIM2), белок связывающего Z-ДНК 1 (ZBP1) и взаимодействующую с рецепторами серин/треонин-протеинкиназа 1 (RIPK1), способная распознавать определённые стимулы, запускать сборку ПАНоптосом и активировать несколько PCD-путей⁸.

Изменённая онкогенная сигнализация, включая активность митоген-активированной протеинкиназы (MAPK), способствует гетерогенности LUSC и устойчивости к^{лечению 9}. Однако таргетные варианты лечения LUSC остаются более ограниченными, чем при аденокарциноме лёгких, и многие пациенты всё ещё получают химиотерапию, иммунотерапию, лучевую терапию или комбинированные^{схемы 10}. Поскольку уклонение от регулируемой клеточной гибели является одним из механизмов терапевтической устойчивости, координированный анализ путей, связанных с ПАНоптозом, может помочь выдвинуть гипотезы о уязвимости лечения в^{LUSC 11}.

Приобретённая резистентность является основной причиной неудачи лечения при LUSC. Эта устойчивость может быть связана с мутациями генов, аберрациями путей, изменённой сигнальной передачей клеточной гибели и изменениями в микроокружении^{опухоли 12}. Исследования показали, что апоптоз способствует эффективности многих противораковых^{препаратов 13}. Гены, участвующие в апоптозе, пироптозе и некроптозе, могут таким образом отмечать регуляторные состояния клеточной гибели, связанные с ответом на лечение. Однако настоящее исследование является вычислительным и не проверяет, вызывают ли эти гены устойчивость к^{ПАНоптозу} 14,15,16.

В настоящем исследовании мы используем рабочий термин «гены, ассоциированные с ПАНоптозом» для описания генов, отобранных из апоптоза, пироптоза, некроптоза и литературы, связанной с^{ПАНоптозом} 17,18,19,20,21. Этот термин указывает на ассоциацию путей, а не на экспериментально доказанную функцию резистентности при ХОБЛ, связанном с ХОБЛ. Интегрируя транскриптомические изменения, связанные с ХОБЛ, с этим набором генов PANoptosis, мы стремились выявить кандидатные гены и паттерны экспрессии, связанные с прогнозом, иммунными особенностями и прогнозируемой чувствительностью к лекарствам в публичных когортах LUSC.

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) — это хроническое заболевание лёгких, характеризующееся обструкцией дыхательных путей и снижением функции лёгких, и является значимым фактором риска^{LUSC 22}. Хроническая воспалительная среда в лёгких пациентов с ХОБЛ может создавать благоприятные условия для развития^{рака 23,24}. ХОБЛ также может влиять на выбор и переносимость лечения, поскольку нарушение дыхательной функции может ограничивать^{терапевтические возможности 25–27.} Кроме того, воспаление, связанное с ХОБЛ, может изменять иммунную микросреду опухоли и влиять на ответ на иммунотерапию^28–30. В настоящем исследовании напрямую не анализировали клинически подтверждённые случаи ХОБЛ, сопутствующие LUSC; вместо этого она получила сигнатуру, ассоциированную с ХОБЛ, из незлокачественной ткани лёгких при ХОБЛ и оценила её прогностические и иммунные ассоциации в публичных когортах LUSC.

Протокол

В этом исследовании использовались только публично доступные, деидентифицированные наборы данных и не включали прямых экспериментов на людях или животных; Поэтому дополнительное одобрение этического комитета и информированное согласие не требовались.

Загрузка и обработка данных
Данные секвенирования РНК и соответствующая клиническая информация по плоскоклеточной карциноме легких (LUSC) были получены из базы данных The Cancer Genome Atlas (TCGA) через портал данных Genomic Data Commons в рамках проекта TCGA-LUSC. Матрица экспрессии TCGA-LUSC, использованная в этом исследовании, была основана на значениях FPKM. Значения экспрессии генов были преобразованы и нормализованы перед последующим анализом. Клинические переменные включали возраст, пол, стадию опухоли, патологическую стадию ТНМ, степень, время выживаемости и статус выживаемости, когда они доступны. Всего было первоначально получено 489 случаев TCGA-LUSC, и 381 пациент с полными профилями экспрессии и общей информацией о выживаемости были включены в прогностическую модель и внутреннюю оценку.

Независимые наборы данных валидации были загружены из базы данных Gene Expression Omnibus (GEO) 3 января 2026 года. GSE30219 была основана на платформе GPL570 и включала 307 пациентов с LUSC с доступной информацией о экспрессии и общей выживаемости. GSE37745 также основывался на платформе GPL570 и включал 196 пациентов с LUSC с доступной информацией о экспрессии и общей выживаемости. GSE57148 была основана на платформе GPL11154 и включала 91 нормальную ткань лёгких и 98 легких от пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ), всего 189 образцов. GSE57148 использовался для идентификации генов, связанных с ХОБЛ, дифференциально экспрессируемых генов, тогда как GSE30219 и GSE37745 использовались как независимые когорты внешней валидации.

Для наборов данных GEO аннотация для зонда выполнялась с использованием соответствующего пакета аннотаций R и файлов аннотаций платформы. Идентификаторы зонда были преобразованы в официальные генные символы. Когда несколько зондов отображались на один ген, зонд с наивысшим средним значением экспрессии сохранялся для представления этого гена. В валидационных наборах данных после сопоставления гена и символов не было обнаружено отсутствующих генов модели. TCGA-LUSC, GSE30219 и GSE37745 анализировались как общие когорты LUSC, поскольку статус сопутствующей морбидности ХОБЛ на уровне пациента не был подтверждён в аннотациях, использованных для этого анализа.

Поскольку наборы данных TCGA и GEO генерировались с использованием различных платформ выражения, кроссплатформенная нормализация и пакетная коррекция выполнялись с использованием стандартных методов предварительной обработки на базе R, до применения модели. Модель риска была обучена в когорте TCGA-LUSC, а затем независимо оценивалась в каждой внешней когорте GEO, а не путём прямого объединения всех когорт. Дифференциальный анализ экспрессии проводился с использованием пакета limma R. Дифференциально экспрессированные гены, связанные с ХОБЛ, в GSE57148 были скринингированы с помощью |log2FC| > 0,263, а P < 0,05. Этот порог log2FC соответствует примерно 1,2-кратному изменению и использовался как критерий скрининга для сохранения потенциально релевантных генов, связанных с ПАНоптозом. Всего было отобрано 277 генов, связанных с ПАНоптозом, из ранее опубликованных исследований, связанных с апоптозом, пироптозом, некроптозом и ПАНоптозом, и приведены в Дополнительной таблице 1.

Функциональный анализ генов на обогащение
Для уточнения функциональных последствий выбранных генов PANoptosis, ассоциированных с ХОБЛ, были проведены анализы обогащения Gene Ontology (GO) и Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) с использованием пакета clusterProfiler R и организации. Hs.eg.db пакет аннотации. Были оценены категории биологических процессов GO, клеточных компонентов и молекулярных функций. Анализ обогащения путей KEGG был проведён для выявления сигнальных путей, связанных с выбранными генами. Значения p корректировались для многократного тестирования с использованием метода ложного обнаружения Бенджамини-Хохберга, где это было применимо. Термины обогащения с P < 0,05 были признаны статистически значимыми в этом исследовательском анализе. Графики обогащения были созданы с помощью ggplot2.

Неконтролируемый кластерный анализ паттернов экспрессии генов, ассоциированных с ПАНоптозом
Для изучения молекулярной гетерогенности, связанной с экспрессией генов, ассоциированных с PANoptosis, в LUSC была проведена консенсусная кластеризация с использованием пакета ConsensusClusterPlus R. Образцы LUSC были кластеризованы согласно профилям экспрессии генов PANoptosis, связанных с выживаемостью. Иерархическая кластеризация применялась с использованием расстояния корреляции Пирсона. Максимальное количество кластеров было установлено на уровне шести, и было проведено 1000 повторных итераций для оценки устойчивости кластеризации. Оптимальное число кластера определялось путём оценки консенсусной матрицы, кривой кумулятивной функции распределения, графика площади дельты и биологической интерпретации полученных групп. На основе этих критериев для дальнейшего анализа было выбрано k = 2. Различия в выживаемости между двумя молекулярными группами оценивались с помощью анализа Каплана-Мейера и логарифмического теста.

Анализ различий иммунной микросреды между подтипами
Для сравнения особенностей иммунной микросреды между молекулярными подтипами была оценена инфильтрация иммунных клеток с помощью алгоритма CIBERSORT деконволюции с матриксом лейкоцитного сигназа LM22. Анализ проводился в R с использованием пакетов e1071 и preprocessCore. Значения перестановок CIBERSORT P были записаны для оценки надёжности оценок деконволюции. Поскольку это исследование было исследовательским и основывалось на ретроспективных транскриптомических данных, различия иммунных клеток интерпретировались как вычислительно выводимые паттерны иммунной инфильтрации, а не как прямые клеточные измерения.

Алгоритм ESTIMATE использовался для расчёта стромального балла, иммунного балла, ESTIMATE и чистоты опухоли для каждого образца опухоли. GSVA применялся для оценки показателей обогащения на уровне путей на основе выбранных наборов генов. Групповые различия между фракциями иммунных клеток, генами иммунных контрольных точек, генами семейства HLA и результатами, полученными из ESTIMATE, оценивались с помощью непараметрических тестов. Для множественных сравнений, связанных с иммунитетом, при необходимости применялась коррекция Бенджамини-Хохберга; анализы, представленные с использованием номинальных P-значений, интерпретировались как исследовательские. Анализ корреляции ранга Спирмана был использован для оценки ассоциаций между экспрессией генов и иммунно-связанными маркерами, при этом при необходимости указывались как коэффициенты корреляции, так и значения P. Различия в транскриптах HLA интерпретировались как транскрипционные изменения, связанные с презентацией антигена, а не как прямые функциональные доказательства повышенной способности к презентации антигена.

Установление прогностической подписи, связанной с генами, ассоциированными с ПАНоптозом
Для построения прогностической модели использовалась когорта TCGA-LUSC с полными профилями экспрессии и общей информацией о выживаемости. Из 489 первоначально полученных случаев TCGA-LUSC 381 пациент с полными общими данными о выживаемости были включены в прогностический анализ. Эти пациенты были случайным образом разделены на обучающую когорту и внутреннюю когорту тестирования с соотношением 7:3. Стратифицированная рандомизация проводилась в зависимости от состояния выживаемости для поддержания сопоставимого распределения событий выживания между тренировочной и тестовой когортой.

В обучающей когорте впервые была использована одномерная пропорциональная регрессия Кокса для оценки связи между кандидатом, ассоциированным с ПАНоптозом геном, и общей выживаемостью. Гены с P < 0,05 считались кандидатными прогностическими генами и впоследствии были внесены в регрессию LASSO Cox с использованием корпуса glmnet R. Для выбора оптимального штрафного параметра и уменьшения перенагона использовалась десятикратная перекрёстная валидация. На основе коэффициентов регрессии LASSO Cox и соответствующих нормализованных значений экспрессии гена для каждого пациента был рассчитан индивидуальный риск с использованием формулы:

Оценка риска = Σ(coefi × Xi)

где coefi — коэффициент регрессии каждого выбранного гена, а Xi — нормированное значение экспрессии соответствующего гена. Окончательная прогностическая модель содержала 12 генов: GSDMD, IL18, NFKBIA, PIK3CA, IL1B, BIRC3, MCL1, PSMB10, LMNA, CFLAR, IL1R1 и AKT3. Полное уравнение риска на основе коэффициентов приведено в Дополнительной таблице 2.

Медианный балл риска в обучаемой когорте использовался в качестве порога для классификации пациентов на группы высокого и низкого риска. Та же формула оценки риска применялась к внутренней когорте тестирования и к когортам внешней валидации GSE30219 и GSE37745. Для оценки эффективности модели использовались анализ выживаемости Каплана-Мейера, логарифмическое тестирование и анализ кривой операционных характеристик приёмника, зависящий от времени. Поскольку валидационные наборы данных генерировались с использованием микрочипных платформ и не содержали подтверждённой аннотации сопутствующих ХОБЛ, внешняя валидация интерпретировалась как ретроспективная оценка в независимых когортах LUSC, а не как валидация у клинически подтверждённых пациентов с ХОБЛ и сопутствующей LUSC.

Анализ прогнозирования чувствительности к лекарствам
Чувствительность к лекарствам оценивалась с помощью пакета pRRophetic R, который предсказывает ответ на препарат по профилям экспрессии генов опухолей на основе фармакогеномных референсных данных из базы данных Genomics of Drug Sensitivity in Cancer. Прогнозируемые значения полумаксимальной ингибиторной концентрации (IC50) были рассчитаны для каждого образца пациента. Экспрессионные матрицы обрабатывались в соответствии с требованиями pRRopethic входа, а пакетная коррекция выполнялась с использованием стандартного рабочего процесса, совместимого с pRRophetic. Прогнозируемые значения IC50 были представлены на шкале pRRophetic output.

Восемь кандидатов, включая сорафениб, гефитиниб, блеомицин, бозутиниб, этопозид, леналидомид, камптотецин и метотрексат, были оценены как исследовательская панель по чувствительности к лекарству. Различия в прогнозируемых значениях IC50 между группами высокого и низкого риска сравнивались с помощью теста Wilcoxon rank sum. Эти результаты интерпретировались как вычислительные оценки чувствительности к лекарствам, а не как измеряемый клинический ответ на химиотерапию или экспериментально подтверждённую лекарственную устойчивость.

Статистический анализ
Все статистические анализы проводились с помощью программного обеспечения R. Непрерывные переменные между двумя группами сравнивались с помощью теста ранговой суммы Уилкоксона, тогда как сравнения между более чем двумя группами проводились с помощью теста Крускаля-Уоллиса, когда это было уместно. Общая выживаемость была определена как основная конечная точка выживания. Для сравнения различий в выживаемости между группами были сгенерированы кривые выживаемости Каплана-Мейера, а статистическая значимость оценивалась с помощью логарифмического теста. Одномерное и многомерное

Для оценки прогностических связей между клиническими переменными, группой риска и общей выживаемостью использовались пропорциональные регрессионные анализы Кокса. Переменные, имеющие клиническую значимость или статистическую значимость в одномерном анализе Кокса рассматривались для многомерной регрессии Кокса. Предположение о пропорциональных рисках оценивалось с использованием остаточных данных Шёнфельда. Отсутствующие клинические переменные были обработаны с помощью анализа полного случая для регрессии Кокса и построения номограмм. Коллинеарность клинических переменных оценивалась перед мультивариантным моделированием.

Временно-зависимые кривые ROC использовались для оценки прогностической эффективности модели риска общей выживаемости за 1, 3 и 5 лет. Номограмма была построена с использованием переменных, сохранившихся в многомерной модели, или переменных с достаточной клинической доступностью. Для сравнения прогнозируемых и наблюдаемых общих вероятностей выживаемости использовались калибровочные графики. Анализ кривой принятия решений проводился как исследовательская оценка потенциальной чистой выгоды по выбранным порог вероятностям.

Для оценки ассоциаций между экспрессией генов и иммунно-связанными признаками использовался анализ ранга Спирмана. По мере применения указывались коэффициенты корреляции и значения P. Для множественных сравнений при необходимости применялась коррекция коэффициента ложного обнаружения по методу Бенджамини-Хохберга. Анализы, представленные с использованием номинальных P-значений, считались исследовательскими. Двустороннее значение P < 0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Паттерны экспрессии и функциональная аннотация генов, связанных с PANoptosis, в LUSC
Транскриптомные данные из GSE57148, включая 91 нормальную ткань лёгких и 98 тканей лёгких при ХОБЛ, были проанализированы для выявления генов, связанных с ХОБЛ, дифференциально экспрессируемых генов. Всего было выявлено 2 182 гена, ассоциированных с ХОБЛ, и 38 генов перекрылись с отображённым набором генов, ассоциированных с ПАНоптозом (рисунок 1A...

Обсуждение

ХОБЛ и LUSC клинически и биологически связаны через общие воспалительные процессы, связанные с курением и повреждения дыхательных путей. Хотя ингибиторы иммунных контрольных точек и другие системные методы терапии улучшили варианты лечения LUSC, устойчивая польза остаётся ограниченной для многих пациентов из-за гетерогенности опухоли, неполной стратификации биомаркеров и устойчивости к^{лечению} 31,32,33.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
AnnotationDbi R package	Bioconductor	N/A	Используется для аннотации генов и преобразования идентификаторов. Источник: https://bioconductor.org/packages/AnnotationDbi/
caret R package	CRAN	N/A	Используется для воспроизводимого стратифицированного случайного разбиения когорты TCGA-LUSC на подмножества для обучения и тестирования. Источник: https://cran.r-project.org/package=caret
CIBERSORT algorithm	CIBERSORT resource	N/A	Используется для деконволюции иммунных клеток с использованием матрицы сигнатур LM22. Доступ и лицензирование подчиняются условиям исходного поставщика ресурсов. Источник: https://cibersortx.stanford.edu/
clusterProfiler R package	Bioconductor	N/A	Используется для анализа обогащения GO и KEGG. Источник: https://bioconductor.org/packages/clusterProfiler/
ConsensusClusterPlus R package	Bioconductor	N/A	Используется для консенсусного кластерного анализа шаблонов экспрессии генов, ассоциированных с PANoptosis. Источник: https://bioconductor.org/packages/ConsensusClusterPlus/
e1071 R package	CRAN	N/A	Используется в качестве зависимости для деконволюции анализа на основе CIBERSORT. Источник: https://cran.r-project.org/package=e1071
edgeR R package	Bioconductor	N/A	Используется для обработки счетчиков RNA-seq, когда требовалась нормализация на основе счетчиков. Источник: https://bioconductor.org/packages/edgeR/
ESTIMATE R package	MD Anderson Cancer Center / SourceForge	N/A	Используется для расчета стромального балла, иммунного балла, балла ESTIMATE и чистоты опухоли. Источник: https://sourceforge.net/projects/estimateproject/
Genomic Data Commons Data Portal	National Cancer Institute	TCGA-LUSC	Источник данных РНК-секвенирования TCGA-LUSC и клинических аннотаций. Источник: https://portal.gdc.cancer.gov/
Genomics of Drug Sensitivity in Cancer database	GDSC project	N/A	Справочный набор данных о чувствительности к лекарствам, используемый через pRRophetic-совместимые данные. Источник: https://www.cancerrxgene.org/
GEOquery R package	Bioconductor	N/A	Используется для загрузки и разбора файлов GEO Series Matrix. Источник: https://bioconductor.org/packages/GEOquery/
ggplot2 R package	CRAN	N/A	Используется для визуализации и создания рисунков. Источник: https://cran.r-project.org/package=ggplot2
ggpubr R package	CRAN	N/A	Используется для построения графиков в стиле публикации и сравнения групп. Источник: https://cran.r-project.org/package=ggpubr
glmnet R package	CRAN	N/A	Используется для регрессии LASSO Cox и построения прогностической модели. Источник: https://cran.r-project.org/package=glmnet
GSE30219 dataset	NCBI Gene Expression Omnibus	GSE30219	Внешняя когорта валидации LUSC с информацией о экспрессии и выживаемости. Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE30219
GSE37745 dataset	NCBI Gene Expression Omnibus	GSE37745	Внешняя когорта валидации LUSC с информацией о экспрессии и выживаемости. Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE37745
GSE57148 dataset	NCBI Gene Expression Omnibus	GSE57148	Транскриптомный набор данных для сравнения ХОБЛ и нормального легкого, используемый для получения дифференциально экспрессированных генов, ассоциированных с ХОБЛ. Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE57148
limma R package	Bioconductor	N/A	Используется для анализа дифференциальной экспрессии. Источник: https://bioconductor.org/packages/limma/
org.Hs.eg.db annotation package	Bioconductor	N/A	Используется для аннотации человеческих генов в анализе обогащения. Источник: https://bioconductor.org/packages/org.Hs.eg.db/
preprocessCore R package	Bioconductor	N/A	Используется для предварительной обработки экспрессии и совместимых с CIBERSORT рабочих процессов. Источник: https://bioconductor.org/packages/preprocessCore/
pRRophetic R package	CRAN	N/A	Используется для исследовательского предсказания значений IC50 лекарств из данных экспрессии генов. Источник: https://cran.r-project.org/package=pRRophetic
R software	R Foundation for Statistical Computing	Version 4.1.0	Используется для всех статистических анализов и создания рисунков. Источник: https://www.r-project.org/
STRINGdb R package	Bioconductor	N/A	Используется для анализа взаимодействия белок-белок, если это применимо. Источник: https://bioconductor.org/packages/STRINGdb/
SummarizedExperiment R package	Bioconductor	N/A	Используется для обработки объектов данных экспрессии TCGA, загруженных через TCGAbiolinks. Источник: https://bioconductor.org/packages/SummarizedExperiment/
survival R package	CRAN	N/A	Используется для регрессии Кокса и анализа выживаемости Каплана-Мейера. Источник: https://cran.r-project.org/package=survival
survminer R package	CRAN	N/A	Используется для визуализации кривых выживаемости Каплана-Мейера и таблиц риска. Источник: https://cran.r-project.org/package=survminer
TCGAbiolinks R package	Bioconductor	N/A	Используется для загрузки и подготовки данных экспрессии и клинических