5.2: Нуклеофильное замещение

Часть 1: Изучение реакций S_N1

Структура алкилгалогенида:

1. Отмерьте по 2 мл 0,1 М раствора нитрата серебра в абсолютном этаноле в каждую из трех пробирок.
2. Добавьте 2 капли 1-бромбутана в первую пробирку. Добавьте во вторую пробирку 2 капли 2-бромбутана.
3. Добавьте 2 капли 2-бром-2-метилпропана в последнюю, третью пробирку.
4. Забейте пробкой и встряхните каждую пробирку.
5. Обратите внимание на время, в которое появляются первые признаки облачности или осадка.

Покидая групповые эффекты:

1. Отмерьте по 2 мл 0,1 М раствора нитрата серебра в абсолютном этаноле в каждую из двух пробирок.
2. Добавьте 2 капли 2-бром-2-метилпропана в первую пробирку и 2 капли 2-хлор-2-метилпропана во вторую пробирку.
3. Забейте пробкой и встряхните каждую пробирку.
4. Обратите внимание на время, в которое появляются первые признаки облачности или осадка.

Эффекты полярности растворителя:

1. Отмерьте 2 мл 0,1 М раствора нитрата серебра в абсолютном этаноле в первую пробирку и отмерьте 2 мл 0,1 М раствора нитрата серебра в 5% этаноле/95% ацетона во вторую пробирку.
2. Добавьте по 2 капли 2-бром-2-метилпропана в обе пробирки.
3. Забейте пробкой и встряхните каждую пробирку.
4. Обратите внимание на время, в которое появляются первые признаки облачности или осадка.

Определение закона скорости S_N1:

1. Отмерьте 0,5 мл 0,1 М раствора 2-хлор-2-метилпропана в этаноле в первую пробирку.
2. Отмерьте 0,5 мл 0,2 М раствора 2-хлор-2-метилпропана в этаноле во вторую пробирку.
3. Добавьте по 1,0 мл 0,1 М раствора нитрата серебра в абсолютном этаноле в обе пробирки.
4. Внимательно измерьте время, необходимое для наблюдения за облачностью или осадками.
5. Отмерьте 1,0 мл 0,1 М раствора нитрата серебра в этаноле в третью пробирку.
6. В четвертую пробирку отмерьте 0,5 мл 0,1 М раствора нитрата серебра в этаноле и добавьте еще 0,5 мл этанола.
7. В обе пробирки добавьте по 1,0 мл 0,1 М 2-хлор-2-метилпропана в этаноле и тщательно измерьте время, необходимое для наблюдения за помутнением или осадками.

Часть 2: Изучение реакций S_N2

Структура алкилгалогенида:

1. Отмерьте по 2 мл 15% йодида натрия в ацетоне в каждую из трех пробирок.
2. Добавьте 2 капли 1-бромбутана в первую пробирку.
3. Добавьте во вторую пробирку 2 капли 2-бромбутана.
4. Наконец, добавьте 2 капли 2-бром-2-метилпропана в последнюю, третью пробирку.
5. Забейте пробкой и встряхните каждую пробирку.
6. Обратите внимание на время, в которое появляются первые признаки облачности или осадка.

Стерические эффекты:

1. Отмерьте по 1 мл 15% йодида натрия в растворе ацетона в каждую из двух пробирок.
2. Добавьте 2 капли 1-бромбутана в первую пробирку и добавьте 2 капли неопентилбромида во вторую пробирку.
3. Забейте пробкой и встряхните каждую пробирку.
4. Обратите внимание на время, в которое появляются первые признаки облачности или осадка.

Выход из группы Эффекты:

1. Отмерьте по 1 мл 15% йодида натрия в растворе ацетона в каждую из двух пробирок.
2. Добавьте 2 капли 1-бромбутана в первую пробирку и добавьте 2 капли 1-хлорбутана во вторую пробирку.
3. Забейте пробкой и встряхните каждую пробирку.
4. Обратите внимание на время, в которое появляются первые признаки облачности или осадка.

Определение закона скорости S_N2:

1. Отмерьте 1,0 мл 15% йодида натрия в растворе ацетона в двух пробирках.
2. Добавьте в первую пробирку 0,1 мл 1,0 М раствора 1-бромбутана в ацетоне.
3. Внимательно измерьте время, необходимое для наблюдения за первым признаком облачности.
4. Во вторую пробирку добавьте 0,1 мл 2,0 М раствора 1-бромбутана в ацетоне.
5. Внимательно измерьте время, необходимое для наблюдения за первым признаком облачности.
6. Отмерьте 1,0 мл 1,0 М1-бромбутана в ацетоне в третью и четвертую пробирки.
7. Добавьте в третью пробирку 0,1 мл 7,5 % йодида натрия в растворе ацетона.
8. Внимательно измерьте время, необходимое для наблюдения за первым признаком облачности.
9. В четвертую пробирку добавьте 0,1 мл 15% йодида натрия в растворе ацетона и тщательно измерьте время, необходимое для наблюдения за первым признаком помутнения.

Нуклеофильное замещение является одной из самых фундаментальных реакций, используемых в органическом синтезе.

«Нуклеофил» — это богатый электронами вид. При нуклеофильном замещении нуклеофил реагирует с алкилгалогенидом с образованием продукта с новой функциональной группой. Эта реакция является отправной точкой для широкого спектра органических синтезов.

В этом видео будут проиллюстрированы принципы работы двух категорий нуклеофильных замен, продемонстрировано влияние различных реагентов на скорость реакции для каждой из них, а также обсуждены некоторые области применения.

Для нуклеофильного замещения требуются два реагента: функционализированный алкан и нуклеофил.

Функционализированный алкан может быть спиртовым или сульфогалогенидом, но обычно представляет собой алкилгалогенид. В алкилгалогениде углерод, связанный с галогеном, называется «альфа» углеродом и должен быть sp3-гибридизован для нуклеофильного замещения. Любой углерод, связанный с альфа-углеродом, является «бета-углеродом». Важно отметить, что галоген является мощной электронопоглощающей группой, которая делает альфа-углерод бедным электронами. Таким образом, альфа-углерод является «электрофилом», что означает, что он испытывает нехватку электронов и может принимать больше.

«Нуклеофил» — это противоположность; Вид, который может отдавать электроны. Обычно это отрицательно заряженная функциональная группа, такая как ион хлора, или анион органической соли, такой как ацетат-ион. Нуклеофилы обычно содержат неразделенные электронные пары.

При нуклеофильном замещении нуклеофил реагирует с алкилгалогенидом, атакуя электрофильный альфа-углерод. Нуклеофил действует как основание Льюиса, отдавая электронную пару альфа-углероду. Между тем, связь между альфа-углеродом и галогеном разрывается. Электроны, изначально находящиеся в этой связи, соединяются с галогенами, образуя группу галогенидных листьев.

Нуклеофильное замещение может происходить с помощью одного из двух механизмов. Первая начинается с медленной нуклеофильной атаки на обратную сторону альфа-углерода — сторону, противоположную галогену, — за которой следует быстрый уход уходящей группы. Поскольку и алкилгалогенид, и нуклеофил участвуют в медленном этапе, этот механизм называется «замещение: нуклеофильный бимолекуляр», или сокращенно «SN2». Механизм SN2 завершается тем, что другие связи на альфа-углероде меняют свою ориентацию и инвертируют конфигурацию. Поскольку нуклеофил атакует только заднюю сторону альфа-углерода, механизм дает только один, инвертированный стереоизомер продукта.

Другой механизм начинается с медленной диссоциации алкилгалогенида на уходящую группу и «карбокатиона», высокореакционноспособного, положительно заряженного углерода. В отличие от механизма SN2, нуклеофил может атаковать с любой стороны. Образуются оба стереоизомера, различие экспериментально обнаружено путем измерения оптического вращения. Поскольку в медленном этапе участвует только одна молекула — алкилгалогенид, этот механизм называется «нуклеофильным одномолекулярным замещением» или «SN1».

Теперь, когда мы рассмотрели механизмы нуклеофильного замещения, давайте рассмотрим, как оно применяется к различным реагентам в разных условиях.

В этом разделе мы рассмотрим влияние структуры алкилгалогенида, выбора группы ухода и полярности растворителя на механизм SN1. Выбраны условия подавления реакций SN2.

Во-первых, мы изучаем влияние структуры алкилгалогенидов. Отмерьте 2 мл 0,1 М нитрата серебра в абсолютном этаноле в трех пробирках.

Добавьте 2 капли 1-бромбутана в первую пробирку, 2 капли 2-бромбутана во вторую пробирку и две капли 2-бром-2-метилпропана в третью пробирку. Запишите время, в которое начинается реакция.

Нанесите пробку на каждую трубку и встряхните.

Запишите время, в которое раствор мутнеет или появляется осадок, свидетельствующий об образовании нерастворимого бромида серебра.

Далее мы обратимся к последствиям различных групп ухода. Отмерьте 2 мл 0,1 М нитрата серебра в абсолютном этаноле в двух пробирках.

В первую пробирку добавьте 2 капли 2-бром-2-метилпропана, а во вторую – 2 капли 2-хлор-2-метилпропана. Как и раньше, запишите время начала реакции, нанесите пробку на каждую пробирку, встряхните и запишите время появления осадка.

Наконец, чтобы изучить действие различных растворителей, отмерьте 2 мл 0,1 М нитрата серебра в абсолютном этаноле в пробирке. Отмерьте 2 мл 0,1 М нитрата серебра в 95% ацетона во второй пробирке. Добавьте по 2 капли 2-бром-2-метилпропана в каждую пробирку.

Опять же, запишите время начала реакции, закройте и встряхните каждую пробирку, а также запишите время появления осадка.

Скорость реакции SN1 в значительной степени зависит от природы алкилгалогенида и растворителя.

Во-первых, давайте рассмотрим структуру алкилгалогенида. В этой демонстрации 2-бром-2-метилпропан реагировал гораздо быстрее, чем 2-бромбутан, который, в свою очередь, реагировал быстрее, чем 1-бромбутан.

Эти результаты обусловлены природой промежуточного продукта карбокатиона, образующегося на медленной начальной стадии механизма SN1. Карбокатионы стабилизируются за счет диспергирования положительного заряда альфа-углерода по бета-углеродам посредством поляризации и гиперконъюгации. Этот стабилизирующий эффект наиболее проявляется в третичных алкилгалогенидах, которые имеют несколько бета-атомов углерода и поэтому образуют карбокатионы с самой высокой скоростью во время реакции SN1. Вторичные и первичные алкилгалогениды имеют все меньшие стабилизирующие эффекты и, следовательно, все более низкие скорости реакции.

Теперь давайте рассмотрим уходящую группу. В этой демонстрации 2-бром-2-метилпропан реагировал с более высокой скоростью, чем 2-хлор-2-метилпропан.

Это связано с тем, что бром образует более слабую связь с альфа-углеродом по сравнению с хлором. В целом, галогены, расположенные ниже в периодической таблице, образуют более слабые связи, чем те, которые находятся выше в таблице. Скорость начальной стадии диссоциации в механизме SN1 увеличивается с уменьшением прочности связи. Эта тенденция является общей для механизмов SN1 и SN2.

Теперь перейдем к эффектам растворителей. В этой демонстрации реакция между 2-бром-2-метилпропаном и нитратом серебра происходила с более высокой скоростью при растворении в этаноле, чем в ацетоне.

Этанол обладает высокой полярностью и протонностью: он имеет электроположительный концевой атом водорода и поэтому способен образовывать водородные связи. Поэтому он более эффективен для стабилизации как карбокатиона, так и уходящей группы, чем ацетон, который является менее полярным и апротинным. Как правило, скорость реакций SN1 увеличивается с полярностью растворителя.

Теперь мы исследуем влияние структуры алкилгалогенида, группы ухода и полярности растворителя на механизм SN2. Опять же, были выбраны условия для подавления реакций SN1.

Мы начнем с изучения влияния алкильной структуры вокруг альфа-углерода. Отмерьте 2 мл 15% йодида натрия в ацетоне в трех пробирках. В первую пробирку добавьте 2 капли 1-бромбутана, во вторую – 2 капли 2-бромбутана, в третью – 2 капли 2-бром-2-метилпропана. Запишите время, необходимое для того, чтобы осадок, бромид натрия, образовался, как и раньше.

Далее мы исследуем влияние алкильной структуры вокруг бета-углерода. Отмерьте 1 мл 15% йодида натрия в ацетоне в двух пробирках. В первую пробирку добавьте 2 капли 1-бромбутана, а во вторую – 2 капли неопентилбромида. Запишите время реакции, как и раньше.

Наконец, обратимся к эффектам полярности растворителя. В первую пробирку добавьте 1 мл 15% йодида натрия в этаноле и 1 мл 15% йодида натрия в ацетоне во вторую. Добавьте по 2 капли 1-бромбутана к обоим и запишите время, необходимое для образования осадка.

Во-первых, давайте рассмотрим алкильную структуру вокруг альфа-углерода. В этом примере 1-бромбутан реагировал быстрее всего, 2-бромбутан реагировал медленнее, а 2-бром-2-метилпропан реагировал медленнее всех. Эти результаты противоположны результатам, полученным в реакциях SN1.

Разница обусловлена геометрией. Увеличение количества бета-углерода уменьшает открытую площадь альфа-углерода, над которой может произойти успешная задняя нуклеофильная атака. Это явление называется «стерическая помеха». Первичные алкилгалогениды наименее стерически затруднены и имеют самые быстрые скорости реакции SN2, в то время как третичные алкилгалогениды наиболее затруднены и имеют самые медленные реакции.

Далее мы обратимся к алкильной структуре вокруг бета-углерода. 1-бромбутан реагировал мгновенно, в то время как неопентилбромид не реагировал вообще.

Это также объясняется стерической помехой. Присутствие объемных групп на бета-углероде снова уменьшает площадь на альфа-углероде, подверженную нуклеофильной атаке. У стерически препятствуемого бета-углерода скорость реакции ниже, чем у непреломленного.

Наконец, мы рассмотрим эффекты растворителей. Скорость реакции 1-бромбутана в ацетоне значительно больше, чем в этаноле. Это противоречит результатам реакции SN1.

Это связано с тем, что в реакциях SN2 полярные протонные растворители, такие как этанол, стабилизируют нуклеофил, делая его менее реакционноспособным и, следовательно, снижая скорость реакции. Напротив, апронотные растворители, такие как ацетон, не могут стабилизировать нуклеофил в той же степени.

Подводя итог, можно сказать, что скорость реакций SN2 уменьшается из-за стерических препятствий как на альфа, так и на бета-углероде. Это противоречит реакциям SN1, в которых бета-углерод стабилизирует карбокатион и увеличивает скорость. Скорость обеих реакций увеличивается по мере того, как уменьшается прочность связи между уходящей группой и альфа-углеродом. Наконец, полярные протонные растворители замедляют реакции SN2, стабилизируя нуклеофил, но ускоряют реакции SN1, стабилизируя промежуточные продукты. Учитывая эти результаты, давайте рассмотрим некоторые области применения.

Нуклеофильное замещение является ключевым этапом пептоидной полимеризации. Пептоиды, синтетические мономеры, связанные с пептидами, обеспечивают прямой подход к проектированию высококвалифицированных синтетических белков. Полимеры образуются путем поочередного бромирования вторичных аминов и замены полученного концевого бромида амином путем нуклеофильного замещения. Этот метод может быть использован для получения полимерных цепей и самособирающихся нанолистов.

Еще одно применение — изготовление субстратов для клеточных культур. Высокоавтоматизированные методы литографии были разработаны для создания узоров с 10-микронными характеристиками на подложках с золотым покрытием. Затем полимер печатается в элементах и вступает в реакцию посредством нуклеофильной замены с добавлением азидов или других лигандов на его поверхность. Это обеспечивает строго контролируемую поверхность, на которой можно культивировать клетки, и позволяет исследовать влияние лигандов на рост и поведение клеток.

Вы только что посмотрели введение JoVE в нуклеофильное замещение. Теперь вы должны понять механизмы SN1 и SN2, влияние различных алкилгалогенидов и растворителей на каждый из них, а также некоторые области применения. Спасибо за просмотр!