Введение в моделирование поведенческих расстройств и стресса
Недавно было обнаружено, что поведенческие расстройства, такие как депрессия, тревога и реакция на стресс, имеют неврологическую основу. Понимание био…
Поведенческие состояния, такие как тревога, депрессия, шизофрения и даже стресс, негативно влияют на качество нашей жизни, и поэтому нейробиологи активно пытаются разработать новые методы лечения для их облегчения.
Для этого многие исследователи используют модели грызунов. Несмотря на различия в размерах, люди и грызуны на самом деле удивительно похожи: мы оба млекопитающие, имеем схожую нейроанатомию, демонстрируем гормоны со схожими функциями и можем проявлять одинаковые реакции на определенные стимулы. Таким образом, грызуны являются отличными модельными организмами для изучения изменений в поведении человека.
В этом видео кратко представлены критерии, используемые для оценки моделей поведенческих расстройств человека на грызунах. Затем мы рассмотрим некоторые важные вопросы, заданные учеными-бихевиористами, за которыми последует обсуждение различных поведенческих тестов, используемых в этой области.
Давайте начнем с краткого обсуждения некоторых критериев, используемых учеными для оценки моделей поведенческих расстройств у грызунов.
Исследователи могут использовать хирургические, фармакологические, генетические или экологические методы для создания моделей грызунов. Затем валидность модели может быть проверена с помощью трех «классических» критериев.
Первый критерий – валидность лица. Как следует из названия, этот критерий оценивает симптоматическую гомологию между моделью грызуна и состоянием человека. Второй критерий – конструктная валидность. Это позволяет оценить, возникает ли модель грызуна и состояние человека по одной и той же этиологии или причине. Последним критерием является прогностическая валидность, которая оценивает сходство между реакцией модели грызуна и пациента на одну и ту же терапию. Идеальная модель поведенческого расстройства у грызунов должна соответствовать всем этим критериям.
Теперь, когда вы понимаете, почему модели грызунов используются для изучения поведенческих расстройств и какие критерии необходимы для их оценки, давайте рассмотрим несколько ключевых вопросов, на которые ученые пытаются ответить с помощью этих моделей.
Как и большинство других заболеваний, даже поведенческие расстройства связаны с генетическими мутациями, и некоторые исследователи заинтересованы в выявлении генов, которые способствуют этим заболеваниям. Часто исследователи в этой области сбивают гены, представляющие интерес у грызунов, и наблюдают за их влиянием на батарее поведенческих тестов.
Ученых также интересует понимание анатомических основ поведенческих расстройств. По сути, они хотят исследовать, какие области мозга поражены у людей, страдающих этими психическими расстройствами. Ученые подходят к этому путем повреждения определенных областей мозга у грызунов и оценки влияния этого повреждения на поведение грызунов.
Другие исследователи, вместо того чтобы рассматривать целые структуры мозга, заинтересованы в выявлении сложных нейрохимических путей, затронутых поведенческими расстройствами. Поскольку нейроны взаимодействуют друг с другом с помощью химических веществ, называемых нейротрансмиттерами, некоторые ученые оценивают паттерны экспрессии рецепторов нейротрансмиттеров в мозге, подверженном воздействию различных условий. Такая работа предоставила доказательства того, что поведенческие расстройства часто связаны с изменениями уровня нейротрансмиттеров.
Рассмотрев некоторые ключевые вопросы, давайте рассмотрим несколько тестов, которые нейробиологи используют для изучения распространенных поведенческих расстройств и стресса у грызунов.
Как вы, возможно, знаете, тревога — это поведенческое расстройство, при котором человек испытывает нервозность перед вызовом. Чтобы проверить тревожность, исследователи могут поместить грызунов в возвышенные структуры, содержащие как огороженные, так и неогороженные участки, такие как лабиринт с возвышенностью плюс или последовательные аллеи. Здесь тревожное поведение характеризуется как пребывание грызуна в огороженных участках. В качестве альтернативы исследователи могут вводить грызунов в новую среду с пищей и определять, сколько времени им требуется для еды; Это тест на гипонеофагию. Здесь латентность приема пищи служит параметром для измерения тревожности. Наконец, исследователи также могут проверить тревожность у грызунов, подвергая их воздействию громкого, резкого шума и оценивая результирующую реакцию «испуга»; Отсюда и название теста - тест "Acoustic Startle".
Еще одним распространенным поведенческим расстройством является депрессия, которая характеризуется отчаянием и вялостью. У грызунов депрессию можно измерить, поместив животных в среду, из которой они не могут выбраться. В качестве примера можно привести тест на подвешивание хвоста, в котором грызунов подвешивают к платформе, а ученые наблюдают и оценивают поведение животных при побеге. Еще одним часто используемым тестом, основанным на отчаянии, является тест на принудительное плавание, в котором грызунов помещают в наполненные водой контейнеры и наблюдают за попытками грызуна удержаться над водой. В обоих этих тестах считается, что грызун демонстрирует депрессивное поведение, когда он демонстрирует недостаток движения и прекращает свои попытки убежать.
После депрессии и тревоги давайте рассмотрим еще одно расстройство настроения под названием шизофрения, которое включает в себя перепады настроения, паранойю и галлюцинации. Распространенным поведенческим тестом, используемым для изучения этого расстройства, является тест на предимпульсное торможение или «ИПП», который является модифицированной версией теста на акустический испуг и включает в себя воздействие на грызунов двух последовательных акустических стимулов — предимпульсного и испугающего стимула, последний из которых обычно представляет собой громкий шум. Как правило, предимпульсный стимул будет «подавлять» или уменьшать физическую реакцию грызуна на стимул испуга; Однако в моделях шизофрении это не так. Исследователи также могут оценить шизофрению на моделях грызунов с помощью теста на «локомоторную гиперактивность», во время которого ученые оценивают активность грызуна в открытом поле после того, как организм был обработан лекарствами, такими как амфетамин. Если грызун проявляет больше движений в открытом поле после воздействия наркотиков, это может свидетельствовать о шизофрении.
Помимо моделирования и тестирования поведенческих расстройств, ученые также заинтересованы в оценке стресса, который является предполагаемой причиной многих поведенческих расстройств. У грызунов социальный стресс может быть вызван добавлением незнакомого самца в клетку постоянного самца. В этом сценарии животное-нарушитель испытывает стресс из-за агрессивного поведения жителя, на что указывает батарея приведений. Еще один способ вызвать стресс у животных — подвергнуть их воздействию неблагоприятных физических раздражителей, таких как электрошок. Воздействие электрошока может привести к усилению тревожного поведения, например, к частому закапыванию мрамора, что свидетельствует о стрессе.
Теперь, когда вы знаете о различных тестах грызунов на поведенческие расстройства и стресс, давайте рассмотрим несколько примеров того, как нейробиологи в настоящее время используют их в своих исследованиях.
Как уже говорилось ранее, чтобы понять нейроанатомическую основу поведенческих расстройств, ученые могут повредить определенные области мозга у грызунов, а затем протестировать их с помощью поведенческих задач. В этом эксперименте исследователи повредили префронтальную кору головного мозга у мышей и поместили их в последовательный тест Аллеи. Результаты показывают, что обработанные мыши проводят больше времени в самых дальних и наиболее тревожных аллеях по сравнению с контрольными животными, что указывает на роль префронтальной коры в тревожном поведении.
Модели также могут дать представление о генах, участвующих в поведенческих расстройствах. Здесь исследователи сверхэкспрессировали ген под названием DISC1 в определенных областях мозга грызунов, а затем обработали этих животных либо физиологическим раствором, либо амфетамином и вывели их в открытое поле. Результаты показывают, что грызуны с гиперэкспрессией генов демонстрируют выраженный эффект лечения амфетамином.
Наконец, исследователи могут использовать модели, чтобы лучше охарактеризовать физиологию, лежащую в основе поведенческих расстройств. Здесь ученые создали модель посттравматического стрессового расстройства у грызунов и изучили возникающие в результате физиологические изменения. Для этого исследователи сначала подвергали грызунов воздействию электрошока, а затем искали изменения в уровнях главного гормона стресса, называемого кортизолом. Было обнаружено, что уровни кортизола заметно выше в моделях ПТСР, чем в их здоровых аналогах.
Вы только что посмотрели введение JoVE в поведенческие расстройства и стресс. В этом видео было рассмотрено, почему ученые-бихевиористы используют модели грызунов в этой области, и описаны критерии валидности для этих моделей. Затем мы обсудили ключевые вопросы, высветив нерешенные проблемы этой области, а затем поведенческие парадигмы, которые в настоящее время используются для ответа на эти вопросы. Как всегда, спасибо за просмотр!
Поведенческие состояния, такие как тревога, депрессия, шизофрения и даже стресс, негативно влияют на качество нашей жизни, и поэтому нейробиологи активно пытаются разработать новые методы лечения для их облегчения.
Для этого многие исследователи используют модели грызунов. Несмотря на различия в размерах, люди и грызуны на самом деле удивительно похожи: мы оба млекопитающие, имеем схожую нейроанатомию, демонстрируем гормоны со схожими функциями и можем проявлять одинаковые реакции на определенные стимулы. Таким образом, грызуны являются отличными модельными организмами для изучения изменений в поведении человека.
В этом видео кратко представлены критерии, используемые для оценки моделей поведенческих расстройств человека на грызунах. Затем мы рассмотрим некоторые важные вопросы, заданные учеными-бихевиористами, за которыми последует обсуждение различных поведенческих тестов, используемых в этой области.
Давайте начнем с краткого обсуждения некоторых критериев, используемых учеными для оценки моделей поведенческих расстройств у грызунов.
Исследователи могут использовать хирургические, фармакологические, генетические или экологические методы для создания моделей грызунов. Затем валидность модели может быть проверена с помощью трех «классических» критериев.
Первый критерий – валидность лица. Как следует из названия, этот критерий оценивает симптоматическую гомологию между моделью грызуна и состоянием человека. Второй критерий – конструктная валидность. Это позволяет оценить, возникает ли модель грызуна и состояние человека по одной и той же этиологии или причине. Последним критерием является прогностическая валидность, которая оценивает сходство между реакцией модели грызуна и пациента на одну и ту же терапию. Идеальная модель поведенческого расстройства у грызунов должна соответствовать всем этим критериям.
Теперь, когда вы понимаете, почему модели грызунов используются для изучения поведенческих расстройств и какие критерии необходимы для их оценки, давайте рассмотрим несколько ключевых вопросов, на которые ученые пытаются ответить с помощью этих моделей.
Как и большинство других заболеваний, даже поведенческие расстройства связаны с генетическими мутациями, и некоторые исследователи заинтересованы в выявлении генов, которые способствуют этим заболеваниям. Часто исследователи в этой области сбивают гены, представляющие интерес у грызунов, и наблюдают за их влиянием на батарее поведенческих тестов.
Ученых также интересует понимание анатомических основ поведенческих расстройств. По сути, они хотят исследовать, какие области мозга поражены у людей, страдающих этими психическими расстройствами. Ученые подходят к этому путем повреждения определенных областей мозга у грызунов и оценки влияния этого повреждения на поведение грызунов.
Другие исследователи, вместо того чтобы рассматривать целые структуры мозга, заинтересованы в выявлении сложных нейрохимических путей, затронутых поведенческими расстройствами. Поскольку нейроны взаимодействуют друг с другом с помощью химических веществ, называемых нейротрансмиттерами, некоторые ученые оценивают паттерны экспрессии рецепторов нейротрансмиттеров в мозге, подверженном воздействию различных условий. Такая работа предоставила доказательства того, что поведенческие расстройства часто связаны с изменениями уровня нейротрансмиттеров.
Рассмотрев некоторые ключевые вопросы, давайте рассмотрим несколько тестов, которые нейробиологи используют для изучения распространенных поведенческих расстройств и стресса у грызунов.
Как вы, возможно, знаете, тревога — это поведенческое расстройство, при котором человек испытывает нервозность перед вызовом. Чтобы проверить тревожность, исследователи могут поместить грызунов в возвышенные структуры, содержащие как огороженные, так и неогороженные участки, такие как лабиринт с возвышенностью плюс или последовательные аллеи. Здесь тревожное поведение характеризуется как пребывание грызуна в огороженных участках. В качестве альтернативы исследователи могут вводить грызунов в новую среду с пищей и определять, сколько времени им требуется для еды; Это тест на гипонеофагию. Здесь латентность приема пищи служит параметром для измерения тревожности. Наконец, исследователи также могут проверить тревожность у грызунов, подвергая их воздействию громкого, резкого шума и оценивая результирующую реакцию «испуга»; Отсюда и название теста - тест "Acoustic Startle".
Еще одним распространенным поведенческим расстройством является депрессия, которая характеризуется отчаянием и вялостью. У грызунов депрессию можно измерить, поместив животных в среду, из которой они не могут выбраться. В качестве примера можно привести тест на подвешивание хвоста, в котором грызунов подвешивают к платформе, а ученые наблюдают и оценивают поведение животных при побеге. Еще одним часто используемым тестом, основанным на отчаянии, является тест на принудительное плавание, в котором грызунов помещают в наполненные водой контейнеры и наблюдают за попытками грызуна удержаться над водой. В обоих этих тестах считается, что грызун демонстрирует депрессивное поведение, когда он демонстрирует недостаток движения и прекращает свои попытки убежать.
После депрессии и тревоги давайте рассмотрим еще одно расстройство настроения под названием шизофрения, которое включает в себя перепады настроения, паранойю и галлюцинации. Распространенным поведенческим тестом, используемым для изучения этого расстройства, является тест на предимпульсное торможение или «ИПП», который является модифицированной версией теста на акустический испуг и включает в себя воздействие на грызунов двух последовательных акустических стимулов — предимпульсного и испугающего стимула, последний из которых обычно представляет собой громкий шум. Как правило, предимпульсный стимул будет «подавлять» или уменьшать физическую реакцию грызуна на стимул испуга; Однако в моделях шизофрении это не так. Исследователи также могут оценить шизофрению на моделях грызунов с помощью теста на «локомоторную гиперактивность», во время которого ученые оценивают активность грызуна в открытом поле после того, как организм был обработан лекарствами, такими как амфетамин. Если грызун проявляет больше движений в открытом поле после воздействия наркотиков, это может свидетельствовать о шизофрении.
Помимо моделирования и тестирования поведенческих расстройств, ученые также заинтересованы в оценке стресса, который является предполагаемой причиной многих поведенческих расстройств. У грызунов социальный стресс может быть вызван добавлением незнакомого самца в клетку постоянного самца. В этом сценарии животное-нарушитель испытывает стресс из-за агрессивного поведения жителя, на что указывает батарея приведений. Еще один способ вызвать стресс у животных — подвергнуть их воздействию неблагоприятных физических раздражителей, таких как электрошок. Воздействие электрошока может привести к усилению тревожного поведения, например, к частому закапыванию мрамора, что свидетельствует о стрессе.
Теперь, когда вы знаете о различных тестах грызунов на поведенческие расстройства и стресс, давайте рассмотрим несколько примеров того, как нейробиологи в настоящее время используют их в своих исследованиях.
Как уже говорилось ранее, чтобы понять нейроанатомическую основу поведенческих расстройств, ученые могут повредить определенные области мозга у грызунов, а затем протестировать их с помощью поведенческих задач. В этом эксперименте исследователи повредили префронтальную кору головного мозга у мышей и поместили их в последовательный тест Аллеи. Результаты показывают, что обработанные мыши проводят больше времени в самых дальних и наиболее тревожных аллеях по сравнению с контрольными животными, что указывает на роль префронтальной коры в тревожном поведении.
Модели также могут дать представление о генах, участвующих в поведенческих расстройствах. Здесь исследователи сверхэкспрессировали ген под названием DISC1 в определенных областях мозга грызунов, а затем обработали этих животных либо физиологическим раствором, либо амфетамином и вывели их в открытое поле. Результаты показывают, что грызуны с гиперэкспрессией генов демонстрируют выраженный эффект лечения амфетамином.
Наконец, исследователи могут использовать модели, чтобы лучше охарактеризовать физиологию, лежащую в основе поведенческих расстройств. Здесь ученые создали модель посттравматического стрессового расстройства у грызунов и изучили возникающие в результате физиологические изменения. Для этого исследователи сначала подвергали грызунов воздействию электрошока, а затем искали изменения в уровнях главного гормона стресса, называемого кортизолом. Было обнаружено, что уровни кортизола заметно выше в моделях ПТСР, чем в их здоровых аналогах.
Вы только что посмотрели введение JoVE в поведенческие расстройства и стресс. В этом видео было рассмотрено, почему ученые-бихевиористы используют модели грызунов в этой области, и описаны критерии валидности для этих моделей. Затем мы обсудили ключевые вопросы, высветив нерешенные проблемы этой области, а затем поведенческие парадигмы, которые в настоящее время используются для ответа на эти вопросы. Как всегда, спасибо за просмотр!
View the full transcript and gain access to JoVE Science Education videos
Q1: Why are rodents used as model organisms to study behavioral disorders?
Rodents are excellent model organisms because humans and rodents share fundamental biological similarities: both are mammals with similar neuroanatomy, comparable hormones with similar functions, and can exhibit identical responses to certain stimuli. These similarities allow researchers to study changes in human behavior and develop new therapies for conditions like anxiety, depression, and schizophrenia using rodent models.
Q2: What are the three classical criteria used to evaluate rodent models of behavioral disorders?
Face validity evaluates symptomatic homology between the rodent model and human condition. Construct validity assesses whether both arise from the same etiology or cause. Predictive validity examines similarity in responses to the same therapy. A perfect rodent model meets all three criteria, ensuring its reliability for studying behavioral disorders and developing effective treatments.
Q3: How do researchers test anxiety-like behavior in rodents?
Researchers use multiple anxiety tests including the elevated plus maze and successive alleys test, where anxiety is measured by rodents remaining in walled regions. The hyponeophagia test measures latency to eat in novel environments with food. The acoustic startle test evaluates startle response to loud, abrupt noise. These behavioral tests provide quantifiable parameters to assess anxiety levels in rodent models.
Q4: What behavioral indicators are used to measure depression in rodent models?
Depression is measured using despair-based tests like the tail suspension test, where rodents are hung and escape behavior is scored, and the forced swim test, where rodents are placed in water-filled containers. Rodents displaying depression show lack of movement and cease escape attempts. These tests quantify behavioral despair and lethargy characteristic of depression in animal models.
Q5: How is schizophrenia-like behavior assessed in rodent models?
The prepulse inhibition test, a modified acoustic startle test, exposes rodents to sequential acoustic stimuli. Typically, a prepulse inhibits the startle response; however, schizophrenia models show impaired inhibition. The locomotor hyperactivity test assesses rodent activity in open fields after drug treatment like amphetamine. Increased movement following drug exposure indicates schizophrenia-like behavior in rodent models.
Q6: What methods do scientists use to induce stress in rodents?
Social stress is induced by introducing an unfamiliar male intruder into a resident male's cage, causing stress through aggressive interactions. Physical stress is induced by exposing rodents to adverse stimuli like electric shock, which leads to enhanced anxious behavior such as increased marble burying. These stress induction methods allow researchers to study stress-related physiological and behavioral changes in rodent models.
Q7: How do researchers use rodent models to understand the neuroanatomical basis of behavioral disorders?
Scientists damage specific brain regions in rodents and then evaluate behavioral effects using behavioral tasks. For example, damaging the prefrontal cortex increases anxiety-like behaviors in rodents. This approach identifies which brain regions contribute to specific behavioral symptoms. Additionally, researchers study neurotransmitter receptor expression patterns and stress hormone levels like cortisol to characterize underlying physiological changes in behavioral disorders.