Поведенческая характеристика мышиной модели синдрома Ангельмана
20 октября 2023 г.
В данной рукописи представлен набор высоко воспроизводимых поведенческих тестов для валидации мышиной модели синдрома Ангельмана.
Наша цель состоит в том, чтобы выяснить физиологическую роль генов на мышах в качестве экспериментальной модели. Мы также сосредоточены на разработке мышиных моделей конкретных заболеваний, которые ученые могут использовать для изучения причинно-следственной связи заболеваний и разработки эффективных методов лечения. Примером такой активности является мышиная модель синдрома Ангельмана.
Возможно, наиболее перспективной новой технологией с потенциалом является интеграция искусственного интеллекта на основе методов глубокого обучения в исследования на животных. Этот подход может быть использован для непосредственного наблюдения за поведением животных в домашней клетке, без необходимости для экспериментатора беспокоить животных. Самой большой проблемой в поведенческих исследованиях в настоящее время является воспроизводимость.
Поэтому мы вводим батарею тестов, которые подтверждают синдром Ангельмана модели таким образом, чтобы она не зависела от возраста или вида модели. Мы используем установленные поведенческие тесты для проверки нашей модели AS. Тем не менее, благодаря новому подходу к разработке модели, близкой к человеческому состоянию с большим удалением.
С помощью технологии CRISPR мы удалили весь ген UBE3A из генома мыши. В отличие от других моделей, где удаление ограничено 3 КБ. Мы работаем над разработкой генетической терапии, которая могла бы восстановить симптомы на мышиной модели.
Просмотрите полный транскрипт и получите доступ к тысячам научных видео
Обзор
В данной рукописи представлен набор высоковоспроизводимых поведенческих тестов для валидации мышиной модели синдрома Ангельмана. В исследовании подчеркивается важность воспроизводимости в поведенческих исследованиях.
Основные компоненты исследования
Область науки
- Нейробиология
- Поведенческие исследования
- Генетические заболевания
Теоретические основы
- Синдром Ангельмана представляет собой нейрогенетическое расстройство.
- Мышиные модели необходимы для изучения генетических заболеваний.
- Воспроизводимость является основной проблемой в поведенческих исследованиях.
- ИИ и глубокое обучение могут улучшить мониторинг поведения.
Цель исследования
- Валидация мышиной модели синдрома Ангельмана.
- Разработка воспроизводимых поведенческих тестов.
- Содействие исследованиям причин возникновения заболевания и методов его лечения.
Используемые методы
- Поведенческие тесты, разработанные для мышиных моделей.
- Интеграция ИИ для мониторинга поведения животных.
- Использование наблюдений в домашних клетках.
- Ориентация на минимизацию беспокойства животных.
Основные результаты
- Разработка воспроизводимых поведенческих тестов.
- Валидация мышиной модели синдрома Ангельмана.
- Демонстрация полезности ИИ в поведенческих исследованиях.
- Представление данных о физиологической роли генов.
Выводы
- Данное исследование создает основу для будущих изысканий в области синдрома Ангельмана.
- Воспроизводимость поведенческих исследований может быть значительно улучшена.
- Технологии ИИ открывают перспективы для развития исследований на животных.
Часто задаваемые вопросы
Практическая значимость для отрасли
Надежное поведенческое фенотипирование в генетически модифицированных моделях мышей имеет решающее значение для снижения рисков при проверке гипотез о мишенях и валидации механизмов заболеваний при нейрогенетических расстройствах, таких как синдром Ангельмана. Данный валидированный набор поведенческих тестов позволяет проводить количественную и воспроизводимую оценку моторных, эмоциональных и аффективных фенотипов, обеспечивая трансляционную преемственность от этапа первичного поиска до доклинических исследований. Стандартизированные результаты этих тестов служат основой для сортировки портфеля проектов и повышения уверенности в механизмах действия терапевтических программ, направленных на пути нейроразвития.
Стратегическое применение в биофармацевтических исследованиях и разработках
Первичный поиск и валидация мишени
- Позволяет проводить строгий анализ взаимосвязей между генами и заболеваниями с использованием конструктивно валидных моделей.
- Обеспечивает функциональную валидацию мишеней путем количественной оценки поведенческого дефицита, имеющего отношение к заболеванию.
- Способствует снижению механистических рисков за счет воспроизводимого выявления фенотипа в независимых линиях.
- Предоставляет объективные данные для приоритизации мишеней в рамках разработки методов лечения нарушений нейропсихического развития.
Скрининг и разработка анализа
- Устанавливает стандартизированные поведенческие конечные точки для последующего скрининга соединений.
- Обеспечивает воспроизводимые количественные результаты, подходящие для сравнения между различными исследованиями.
- Обеспечивает масштабируемость анализа и возможность повторного использования платформы для различных генетических линий.
- Поддерживает надежную оценку потенциальных терапевтических средств на валидированных моделях заболеваний.
Трансляционные и доклинические исследования
- Сопоставляет доклинические поведенческие конечные точки с фенотипами заболеваний у людей для обеспечения трансляционной значимости.
- Обеспечивает преемственность от валидации генетической модели до доклинических исследований эффективности.
- Снижает трансляционные риски за счет подтверждения конструктной и внешней валидности моделей.
- Способствует разработке биомаркеров с помощью количественных поведенческих показателей.
Интеграция конвейера и рабочего процесса
Данный комплекс поведенческих тестов интегрирован в континуум от этапа поиска до доклинических исследований, обеспечивая стандартизированное фенотипирование для валидации мишеней, идентификации ведущих соединений и трансляционных исследований в рамках программ по нейрогенетическим заболеваниям.
- Открывающая биология: Количественные поведенческие тесты позволяют уточнить гипотезы о функциях генов и механизмах заболеваний.
- Скрининг: Стандартизированные результаты обеспечивают воспроизводимую оценку терапевтических воздействий.
- Аналитика: Экспортируемые форматы данных поддерживают надежный статистический анализ и сравнительный бенчмаркинг между исследованиями.
- Трансляционные исследования: Релевантные для конкретных заболеваний конечные точки позволяют связать доклинические данные с клинической симптоматикой.
- Корпоративное повторное использование: Валидированный рабочий процесс может быть адаптирован для различных линий мышей и генетических конструкций.
Операционное и корпоративное воздействие
- Научная ценность: Повышает прогностическую достоверность и снижает механистическую неопределенность при валидации нейрогенетических мишеней.
- Операционная ценность: Обеспечивает стандартизацию, воспроизводимость и масштабируемость рабочих процессов поведенческого фенотипирования.
- Стратегическая ценность: Служит основой для принятия решений о продолжении или прекращении разработок (go/no-go) и повышает эффективность использования капитала за счет снижения биологических рисков на поздних стадиях.
- Влияние на портфель: Позволяет осуществлять приоритезацию и продвижение программ по изучению нарушений нейроразвития с учетом скорректированных рисков.
Особенности реализации
- Требуется опыт работы в области поведенческой нейробиологии и навыки обращения с генетическими моделями.
- Необходим доступ к специализированному оборудованию и валидированному программному обеспечению для сбора и анализа данных.
- Требуется строгая стандартизация протоколов и форматов данных между исследовательскими группами.
- Метод применим к различным линиям мышей, обладающим конструктной и внешней валидностью для моделирования синдрома Ангельмана.
- При интерпретации результатов теста «открытое поле» необходимо учитывать сопутствующие двигательные нарушения в моделях заболевания.
Часто задаваемые вопросы по биофармацевтике
Chapters in this video
0:00
Introduction
1:37
Elevated Plus Maze Test in an Angelman Syndrome Mouse Model
3:24
Open Field Test in an Angelman Syndrome Mouse Model
5:04
Tail Suspension Test in an Angelman Syndrome Mouse Model
6:42
Gait Analysis in an Angelman Syndrome Mouse Model
8:47
Rotarod Test in an Angelman Syndrome Mouse Model
10:10
Nestlet Shredding: Nest Building Test in an Angelman Syndrome Mouse Model
