Модифицированная транскраниальная модель окклюзии средней мозговой артерии для изучения исходов инсульта у пожилых мышей
5 мая 2023 г.
Этот протокол демонстрирует уникальную модель инсульта мыши с инфарктом средних размеров и отличной выживаемостью. Эта модель позволяет исследователям доклинического инсульта увеличивать продолжительность ишемии, использовать старых мышей и оценивать долгосрочные функциональные результаты.
Ежегодно в США от инсульта страдают почти 800 000 человек. Около 87% из них являются ишемическими, то есть проявляются в виде тяжелого заболевания. Тем не менее, существуют ограниченные варианты лечения, особенно во время фазы хронического инсульта. Наше исследование направлено на разработку терапии, способствующей восстановлению, для снижения инвалидности и улучшения качества жизни пациентов, перенесших инсульт.
Они широко используют филамент, модель окклюзии средней мозговой артерии, как недостаток, когда вставленный филамент может блокировать приток крови к задней мозговой артерии. C57BL/6 у мышей часто имеет неповрежденную заднюю сообщающуюся артерию, что приводит к высокой смертности в более поздней фазе восстановления после хронического инсульта. Наша модифицированная модель транскраниальной окклюзии средней мозговой артерии частично проходит через MCA в туловище, вызывая повреждение головного мозга в коре головного мозга и стриатуме через маленькое краниальное окно.
Эта модель обеспечивает высокую долгосрочную выживаемость, выявляемый неврологический дефицит и хорошо работает даже у пожилых мышей. Наша транскраниальная модель MCAO может включать в себя важнейшие признаки клинического инсульта, такие как отсроченная реперфузия, неврологический дефицит и фактор старения. Эта модель может быть использована для оценки терапевтического потенциала новых методов лечения инсульта для долгосрочного восстановления функций.
Просмотрите полный транскрипт и получите доступ к тысячам научных видео
Обзор
В данном исследовании представлена новая модель инсульта у мышей, основанная на модифицированном методе транскранниального окклюзии средней мозговой артерии (MCAO). Эта модель вызывает инфаркт среднего размера, позволяя при этом оценивать долгосрочные функциональные исходы, особенно у пожилых мышей. Цель работы заключается в решении проблем, связанных с ишемическим инсультом, и повышении терапевтической эффективности.
Основные компоненты исследования
Область науки
- Нейробиология
- Исследования инсульта
- Доклинические модели
Теоретические сведения
- Инсульт представляет собой серьезную проблему для здравоохранения: ежегодно в США им страдают почти 800 000 человек, при этом наиболее распространенными являются ишемические инсульты.
- Современные варианты лечения ограничены, особенно в хронической фазе восстановления после инсульта.
- Существующие модели, такие как MCAO на основе нити, имеют свои недостатки, например, высокий уровень смертности из-за коллатерального кровотока.
- Данное исследование обосновывает необходимость создания более совершенных моделей для тестирования методов терапии, способствующих восстановлению.
Цель исследования
- Разработать модель инсульта с более высоким уровнем выживаемости и оценить долгосрочные исходы после инсульта.
- Изучить влияние старения на восстановление после инсульта.
- Оценить потенциал новых терапевтических вмешательств в улучшении исходов для пациентов с инсультом.
Используемые методы
- В исследовании используется модифицированная модель транскраниальной окклюзии средней мозговой артерии (MCAO).
- Для оценки неврологического дефицита и долгосрочного функционального восстановления используются старые мыши линии C57BL/6.
- Данная модель позволяет проводить отсроченную реперфузию и оценивать ключевые фазы восстановления.
- После окклюзии проводятся неврологическая оценка и мониторинг выживаемости.
Основные результаты
- Модифицированная модель MCAO обеспечила высокий уровень выживаемости и выраженный неврологический дефицит.
- Модель успешно продемонстрировала возможность имитации критических аспектов клинического инсульта, включая отсроченную реперфузию.
- В ходе оценки были выделены критические характеристики, влияющие на долгосрочное восстановление у пожилых мышей.
- Полученные результаты подтверждают применимость данной модели для тестирования терапевтических вмешательств, направленных на улучшение исходов инсульта.
Выводы
- В данном исследовании представлена надежная модель инсульта, которая может быть использована для изучения механизмов восстановления после инсульта.
- Эта модель служит платформой для тестирования новых методов терапии и устранения недостатков существующих методологий.
- Работа вносит ценный вклад в понимание взаимосвязи между старением и восстановлением после инсульта.
Часто задаваемые вопросы
Практическая значимость для отрасли
Надежные доклинические модели инсульта необходимы для оценки терапевтических стратегий, направленных на долгосрочное функциональное восстановление, особенно у стареющих популяций. Модифицированная модель транскраниального MCAO позволяет проводить надежную оценку повреждений как коры, так и стриатума, что повышает прогностическую достоверность трансляционных исследований инсульта. Эта модель решает критическую задачу на этапе перехода от поиска новых методов к доклиническим исследованиям, повышая выживаемость и обеспечивая возможность количественной оценки неврологических исходов.
Стратегическое применение в биофармацевтических исследованиях и разработках
Ранние этапы поиска и валидация мишеней
- Позволяет проверять терапевтические гипотезы по нейропротекции и восстановлению при ишемическом инсульте.
- Способствует биологической проверке рисков путем моделирования клинически значимых паттернов инфаркта и факторов старения.
- Облегчает валидацию функциональных мишеней за счет количественной оценки неврологического дефицита у старых мышей.
Скрининг и разработка анализа
- Предоставляет валидированную систему in vivo для скрининга соединений-кандидатов, направленных на восстановление после инсульта.
- Обеспечивает воспроизводимость и стандартизацию размера инфаркта и неврологической оценки.
- Позволяет получать количественные данные для сравнительной оценки терапевтической эффективности.
Трансляционные и доклинические исследования
- Соответствует конечным точкам, значимым для заболевания, за счет моделирования как острой, так и хронической фаз инсульта.
- Обеспечивает преемственность от этапа поиска до доклинической валидации на когортах старых животных.
- Поддерживает принятие решений о продвижении терапии, направленной на улучшение восстановления, с учетом оценки рисков.
Интеграция конвейера и рабочих процессов
Эта модель интегрируется в доклинический рабочий процесс, начиная с ранних этапов поиска и заканчивая идентификацией ведущих соединений и трансляционной валидацией средств терапии инсульта.
- Фундаментальная биология: способствует проверке гипотез о механизмах нейропротекции и функционального восстановления.
- Скрининг: предоставляет воспроизводимую платформу для оценки эффективности соединений на стареющих мышах.
- Аналитика: обеспечивает количественное измерение неврологического дефицита и показателей выживаемости.
- Трансляционные исследования: связывает доклинические результаты с клинической значимостью за счет учета старения и отсроченной реперфузии.
- Корпоративное использование: предлагает стандартизированную, многократно используемую модель для различных программ по исследованию инсульта.
Влияние на операционную деятельность и предприятие
- Научная ценность: Повышает прогностическую достоверность и снижает механистическую неопределенность в исследованиях восстановления после инсульта.
- Операционная ценность: Повышает воспроизводимость, стандартизацию и масштабируемость в различных исследовательских группах.
- Стратегическая ценность: Улучшает процесс принятия решений о продолжении или прекращении разработок (go/no-go) и эффективность использования капитала за счет обеспечения надежной доклинической оценки.
- Влияние на портфель: Поддерживает приоритизацию нейропротекторных кандидатов и препаратов для улучшения восстановления с учетом рисков.
Особенности внедрения
- Требуется опыт применения микрохирургических методов и проведения неврологического обследования грызунов.
- Необходим доступ к хирургическому инструментарию и инфраструктуре для поведенческого тестирования.
- Требуется стандартизация протоколов окклюзии и показателей результатов между исследовательскими группами.
- Метод адаптируем к различной продолжительности ишемии и графикам терапевтического вмешательства.
- Ограничения включают частичное моделирование гетерогенности инсульта у людей и необходимость дальнейшей валидации в конкретных контекстах.
