Методика оценки диастолических функций, зависящих от частоты сердечных сокращений, в мышиных моделях сердечной недостаточности
21 июля 2023 г.
В настоящем протоколе описывается получение соотношения давления и объема с помощью чреспищеводной стимуляции, которая служит ценным инструментом для оценки диастолической функции в мышиных моделях сердечной недостаточности.
Взаимосвязь с частотой сердечных сокращений важна для определения характеристик сердца, в частности, при СНпФВ. Этот протокол направлен на оценку сердечной функции, зависящей от частоты сердечных сокращений. Любые экспериментальные модели, доступные методы оценки сердечной функции, связанной с частотой сердечных сокращений, ограничиваются нагрузочным тестированием на беговой дорожке.
Однако на тест на беговой дорожке влияют такие переменные, как масса тела. Чтобы преодолеть эти ограничения, мы разработали протокол стимуляции предсердий, позволяющий выявлять тонкие, но значительные изменения в последующих показателях, которые связаны с частотой сердечных сокращений. Наш протокол предлагает вариативный инструмент для выявления сердечной дисфункции, проявляющейся изменениями сердечного ритма.
Также представлен ряд подходов к изучению диастолической дисфункции в зеркальных моделях сердечной недостаточности, в частности, при СНпФВ.
Просмотрите полный транскрипт и получите доступ к тысячам научных видео
Обзор
В данном исследовании представлен протокол оценки зависимости «давление-объем» с помощью чреспищеводного стимулирования на моделях сердечной недостаточности у мышей, с особым акцентом на диастолическую функцию. Протокол разработан для выявления незначительных изменений работы сердца, связанных с частотой сердечных сокращений.
Основные компоненты исследования
Область исследования
- Оценка сердечной функции
- Модели сердечной недостаточности
- Оценка диастолической дисфункции
Теоретическое введение
- Влияние частоты сердечных сокращений на характеристики сердца
- Ограничения тредмил-теста (теста с физической нагрузкой на беговой дорожке)
- Необходимость в улучшенных методах оценки функции сердца
Используемые методы
- Протокол стимуляции предсердий
- Мышиные модели сердечной недостаточности
- Технология чреспищеводной стимуляции
Основные результаты
- Успешно выявлена сердечная дисфункция, связанная с изменениями частоты сердечных сокращений
- Продемонстрированы незначительные изменения показателей сердечной функции
- Подтверждена эффективность подхода для изучения диастолической дисфункции
Выводы
- Данный протокол позволяет эффективно оценивать диастолическую функцию в моделях сердечной недостаточности
- Предлагает новый подход к изучению функций сердца в зависимости от частоты сердечных сокращений
Часто задаваемые вопросы
Значимость для отрасли
Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) представляет собой серьезную проблему для трансляционных исследований из-за сложности диастолической дисфункции и ограничений традиционных инструментов доклинической оценки. Данный протокол с контролем темпа сокращений позволяет проводить точную, зависящую от частоты сердечных сокращений оценку диастолической функции на моделях мышей, что напрямую отвечает потребности в механистическом снижении рисков и повышении прогностической достоверности на ранних этапах поиска сердечно-сосудистых препаратов. Изолируя показатели работы сердца от вмешивающихся переменных, этот метод укрепляет валидацию мишеней и позволяет принимать обоснованные решения по управлению портфелем проектов с учетом рисков.
Стратегическое применение в биофармацевтических исследованиях и разработках
Первичный поиск и валидация мишени
- Позволяет исследовать зависимую от частоты сердечных сокращений диастолическую дисфункцию на соответствующих моделях заболеваний у мышей.
- Способствует снижению рисков при изучении механизмов путем отделения специфических кардиальных эффектов от системных воздействий.
- Повышает прогностическую достоверность при валидации мишеней в рамках исследовательских циклов по HFpEF.
Скрининг и разработка анализа
- Облегчает подготовку валидированных анализов сердечной функции для последующего скрининга соединений.
- Обеспечивает воспроизводимые количественные данные петель «давление-объем» при контролируемом увеличении частоты сердечных сокращений.
- Позволяет стандартизировать оценку диастолической функции, поддерживая масштабируемые рабочие процессы скрининга.
Трансляционные и доклинические исследования
- Приводит доклиническое фенотипирование сердечной деятельности в соответствие с патофизиологией HFpEF у человека, фокусируясь на диастолическом нарушении функции.
- Обеспечивает непрерывность процесса от раннего этапа поиска до доклинической валидации кардиологических мишеней.
- Поддерживает принятие решений о продвижении проекта с учетом рисков путем количественной оценки дисфункции, зависящей от частоты сердечных сокращений.
Интеграция конвейеров и рабочих процессов
Данный протокол встраивается в континуум от этапа открытия до доклинических исследований, обеспечивая надежную количественную оценку диастолической функции в моделях HFpEF у мышей.
- Поиск новых биологических механизмов: способствует проверке гипотез и уточнению механизмов сердечной дисфункции, зависящей от частоты сердечных сокращений.
- Скрининг: предоставляет готовые к анализу, воспроизводимые данные петель «давление-объем» для оценки соединений.
- Аналитика: генерирует количественные показатели, такие как Tau и EDPVR, для сравнительного анализа в различных экспериментальных условиях.
- Трансляционные исследования: связывают доклинические результаты с клиническими конечными точками HFpEF путем моделирования диастолического нарушения при контролируемой стимуляции.
- Корпоративное повторное использование: создает многократно используемую платформу для оценки сердечной функции в различных моделях сердечной недостаточности.
Операционное и корпоративное воздействие
- Научная ценность: Повышает прогностическую достоверность и снижает механистическую неопределенность при валидации кардиологических мишеней.
- Операционная ценность: Повышает стандартизацию, воспроизводимость и масштабируемость анализов диастолической функции.
- Стратегическая ценность: Обосновывает решения о продолжении или прекращении разработки (go/no-go) и повышает эффективность использования капитала за счет снижения рисков на ранних этапах кардиологических программ.
- Влияние на портфель: Обеспечивает приоритизацию и продвижение сердечно-сосудистых активов с учетом оценки рисков.
Особенности реализации
- Требуется опыт в области кардиохирургии на мышах и анализа петель «давление-объем».
- Необходимы специализированные инструменты для стимуляции предсердий и катетеризации для измерения проводимости.
- Требуется междисциплинарная стандартизация протоколов сбора и анализа данных.
- Может потребоваться адаптация метода для различных моделей сердечной недостаточности или параметров стимуляции.
- Потенциальные ограничения включают влияние анестезии и техническую вариабельность при установке катетеров.
Часто задаваемые вопросы о биофармацевтике
Chapters in this video
0:00
Introduction
1:15
Instrument and Animal Preparation for Catheterization in a Murine Heart Failure Model
2:35
Surgical Procedure for Left Ventricular Catheterization (Open Chest Approach) in a Murine Heart Failure Model
3:37
Determining the End‐Systolic and End‐Diastolic Pressure‐Volume Relationships in a Murine Heart Failure Model and Transesophageal Pacing
6:42
Saline Calibration and Aortic Flow Calibration in a Murine Heart Failure Model
