Расширенное моделирование аневризмы брюшной аорты у мышей с помощью комбинации топической эластазы и перорального ß-аминопропионитрила
26 июля 2024 г.
Этот протокол описывает методический хирургический подход к моделированию прогрессирующих аневризм брюшной аорты у мышей путем комбинации прямого нанесения эластазы в инфраренальную аорту и введения ß-аминопропионитрила через питьевую воду.
Наше исследование направлено на понимание патофизиологии аневризмы брюшной аорты. В частности, мы хотели бы знать в молекулярном термине, как происходит разрыв аневризмы. Мы считаем, что моделирование аневризмы аорты у мышей, самцов и самок, поможет нам разработать новое лечение этого смертельного заболевания, которое срочно нуждается в фармакологическом лечении.
Патофизиология аневризмы брюшной аорты является многофакторной и сложной, что затрудняет моделирование на животных. Модель эластазы/BAPN, однако, надежно производит аневризмы у мышей, которые моделируют многие особенности и характеристики заболевания человека. Сочетание питьевой воды с BAPN с хирургией местной эластазы может привести к большим истинным инфраренальным аневризмам, которые образуют внутрипросветный тромб, постепенно расширяются и в конечном итоге разрываются.
Это дает исследователям возможность изучать такие особенности, как риск разрыва и рост аневризмы.
Обзор
Данное исследование направлено на выяснение патофизиологии аневризмы брюшной аорты (AAA) с использованием надежной мышиной модели. Благодаря сочетанию применения эластазы и введению ß-аминопропионитрила (BAPN), в исследовании успешно воспроизводятся признаки заболевания человека, что позволяет изучить механизмы роста и разрыва аневризмы.
Основные компоненты исследования
Область исследования
- Патофизиология аневризмы брюшной аорты
- Моделирование сложных заболеваний на животных
- Разработка методов фармакологического лечения
Теоретические сведения
- Аневризма брюшной аорты (АБА) представляет собой многофакторное заболевание с высоким уровнем смертности.
- Модель с использованием эластазы/BAPN является эффективным методом изучения АБА у мышей.
- Понимание механизмов разрыва может помочь в разработке стратегий лечения.
Используемые методы
- Животные модели на мышах
- Местное применение эластазы в сочетании с BAPN в питьевой воде
- Мониторинг роста аневризмы и риска её разрыва
Основные результаты
- Успешное формирование крупных истинных инфраренальных аневризм у мышей.
- Наблюдалось образование внутрисосудистого тромба и прогрессирующее расширение.
- Продемонстрировано надежное моделирование признаков абдоминальной аневризмы аорты (AAA) человека.
Выводы
- Данное исследование подтверждает эффективность метода изучения ААА на мышах.
- Полученные результаты могут способствовать разработке новых вариантов терапии ААА.
Часто задаваемые вопросы
Значимость для промышленности
Надежное моделирование аневризмы брюшной аорты (АБА) у мышей с использованием комбинированного местного введения эластазы и перорального введения BAPN позволяет проводить механистический анализ рисков и валидацию мишеней для исследований сосудистых заболеваний. Данный подход воспроизводит ключевые особенности АБА у человека, что повышает прогностическую достоверность доклинических исследований и позволяет принимать обоснованные с учетом рисков решения по портфелю разработок терапевтических средств.
Стратегическое применение в биофармацевтических исследованиях и разработках
Ранние этапы поиска и валидация мишени
- Позволяет изучать молекулярные механизмы, лежащие в основе роста и разрыва аневризмы.
- Обеспечивает функциональную валидацию мишеней путем моделирования патологии ААА, подобной человеческой, in vivo.
- Способствует биологическому снижению рисков для потенциальных мишеней, участвующих в сосудистом ремоделировании.
Скрининг и разработка анализа
- Обеспечивает стандартизированную, воспроизводимую систему in vivo для оценки фармакологических вмешательств.
- Позволяет проводить количественную оценку прогрессирования аневризмы и конечных точек разрыва.
- Обеспечивает готовность анализа для скрининга соединений, направленного на патофизиологию AAA.
Трансляционные и доклинические исследования
- Приводит характеристики доклинической модели в соответствие с особенностями заболевания у людей, повышая трансляционную значимость.
- Позволяет изучать риск разрыва и разрабатывать биомаркеры прогрессирования AAA.
- Обеспечивает преемственность этапов от поиска до доклинической валидации средств терапии сосудистых заболеваний.
Интеграция конвейеров и рабочих процессов
Эта усовершенствованная модель АБА у мышей интегрирована в континуум от поиска мишеней до доклинических исследований, связывая ранние механистические исследования с трансляционными исследованиями роста и разрыва аневризмы.
- Фундаментальная биология: способствует проверке гипотез о молекулярных факторах формирования и разрыва аневризмы.
- Скрининг: предоставляет воспроизводимую платформу для оценки эффективности и безопасности вмешательств in vivo.
- Аналитика: позволяет проводить количественное измерение размера аневризмы, образования тромба и частоты разрывов.
- Трансляционные исследования: улучшает соответствие характеристикам аневризмы брюшной аорты (AAA) у человека для валидации биомаркеров и терапевтических методов.
- Корпоративное использование: предлагает стандартизированную модель, адаптируемую для различных исследовательских групп и терапевтических программ.
Операционное и корпоративное воздействие
- Научная ценность: повышает прогностическую достоверность и снижает механистическую неопределенность в исследованиях AAA.
- Операционная ценность: улучшает воспроизводимость и стандартизацию моделирования сосудов in vivo.
- Стратегическая ценность: служит основой для принятия решений о продолжении или прекращении разработки (go/no-go) и позволяет приоритизировать кандидатов с подтвержденным механистическим воздействием.
- Влияние на портфель: поддерживает продвижение программ по изучению сосудистых заболеваний с учетом скорректированных рисков.
Особенности реализации
- Требуется опыт в области сосудистой хирургии на мышах и управления моделями животных.
- Необходим доступ к хирургическому инструментарию и средствам количественной визуализации для оценки аневризмы.
- Требуется стандартизация хирургических и аналитических протоколов между исследовательскими группами.
- Метод применим как к самцам, так и к самкам мышей для обеспечения более широкой трансляционной значимости.
- Воспроизводимость результатов зависит от последовательного введения BAPN и применения эластазы.
