10.10: Ингибиторы эукариотической транскрипции
Некоторые биохимические процессы, такие как эмбриональное развитие и регуляция роста клеток, зависят от репрессии определенных генов. ДНК-связывающие белки, известные как ингибиторы транскрипции эукариот, регулируют репрессию экспрессии генов у эукариот. Присутствие этих ингибиторов в нужном месте и в нужное время в клетке запускается наличием гормонов и дополнительных сигналов от других клеток.
Ингибиторы эукариотической транскрипции обычно содержат два разных домена: ДНК-связывающий домен и репрессорный домен. Репрессорные домены ингибиторов транскрипции могут связываться с другими белками, такими как базальные регуляторы транскрипции, активаторы, коактиваторы и корепрессоры. Репрессорные домены можно нечетко разделить на категории на основе составляющих их аминокислот, например, домены, богатые аланином, домены, богатые глутамином, и домены, богатые пролином. Их также можно разделить на кислые или основные домены, а также на гидрофильные или гидрофобные. Эти домены часто взаимозаменяемы, и разные репрессорные домены могут ассоциироваться с одним и тем же ДНК-связывающим доменом.
Ингибиторы транскрипции эукариот могут выполнять свою функцию с помощью трех основных механизмов – ингибирования связывания ДНК, блокирования активации и подавления генов.
Ингибирование связывания ДНК либо препятствует связыванию активатора с промотором или сайтом энхансера, либо препятствует связыванию комплекса инициации транскрипции с сайтом начала транскрипции или ТАТА-боксом. Это может происходить либо за счет связывания ингибитора с регуляторным или стартовым сайтом, либо за счет ассоциации ингибиторного домена с активаторами, коактиваторами или белками, участвующими в аппарате транскрипции. Например, у человека ингибитор транскрипции NF-E связывается с CCAAT-боксом гена фетального γ-глобина и ингибирует связывание активатора CP1.
Блокирование активации не позволяет сигналу активатора транскрипции, связанного с промотором или энхансером, достичь сайта начала транскрипции. Это может происходить, когда ингибитор связывается с сайтом, прилегающим к промотору или энхансеру, например, при регуляции c-myc, где ингибитор myc-PRF связывается рядом с промотором. Это также может происходить через связывание ингибитора с активатором, связанным с ДНК. Этот тип репрессии происходит, когда ингибитор GAL80 у дрожжей связывается с активатором GAL4, когда тот связан с промотором.
Подавление генов происходит, когда ингибитор либо блокирует, либо дезорганизует комплекс инициации транскрипции, одновременно связываясь с одним из белков, составляющих этот аппарат, и с сайтом ДНК рядом с сайтом начала транскрипции, тем самым задерживая аппарат транскрипции. Например, у дрожжей ингибитор α-2 инактивирует гены, специфичные для типа спаривания а, путем связывания в виде димера с активатором GRM и с последовательностями ДНК, граничащими с сайтом связывания GRM.
