Summary
يتم الجمع بين متماسكة لمكافحة ستوكس رامان نثر (CARS) المجهري مع التدفق من خلال حل جوهري للسماح الإعداد في الموقع والتصور في الوقت الحقيقي من سطح أقراص الأدوية تمر الحل. باستخدام هذا الإعداد مبنية خصيصا، فمن الممكن لربط السيارات الفيديو مع ملامح حل المخدرات المسجلة باستخدام مضمنة طيف الامتصاص للأشعة فوق البنفسجية.
Abstract
الصيدلانية الاختبارات حل التقليدية تحديد كمية المخدرات المذاب مع مرور الوقت من خلال قياس محتوى المخدرات في المتوسطة حل. وهذه الطريقة توفر معلومات مباشرة قليلا عن ما يحدث على سطح اللوحة تذويب. كما تكوين سطح قرص وهيكل يمكن أن تتغير خلال حل، لا بد من مراقبة ذلك أثناء اختبار الحل. في هذا العمل يستخدم متماسكة لمكافحة ستوكس رامان نثر المجهري لصورة سطح أقراص أثناء الذوبان في حين الأشعة فوق البنفسجية امتصاص الطيفي هو توفير وقت واحد تحليل مضمنة من تركيز الدواء المنحل عن أقراص تحتوي على خليط من 50٪ من anhydrate الثيوفيلين وإيثيل السليلوز. أظهرت القياسات التي في الوضع الطبيعي CARS المجهري قادرة على التصوير بشكل انتقائي الثيوفيلين في وجود إيثيل السليلوز. بالإضافة إلى ذلك، تحويل anhydrate الثيوفيلين لالثيوفيلين مونوهيدرات خلال حل، مع صرخة على شكل إبرةستالز المتزايد على سطح قرص أثناء الذوبان. أدى تحويل الثيوفيلين anhydrate لمونوهيدرات، جنبا إلى جنب مع انخفاض التعرض للدواء إلى المتوسطة حل المتدفقة في انخفاض معدلات انحلال. نتائجنا تظهر أن CARS الموضع المجهري في جنبا إلى جنب مع امتصاص الأشعة فوق البنفسجية الطيفي مضمنة قادر على رصد الأدوية قرص حل وربط التغييرات السطح مع التغيرات في معدل انحلال.
Introduction
خلال تطوير أشكال الجرعات الدوائية عن طريق الفم مثل أقراص وكبسولات وهناك تركيز قوي على اختبار حل. ويلزم أشكال الدواء عن طريق الفم لتذوب قبل أن يمكن استيعابها عن الكفاءة العلاجية. الأدوية القابلة للذوبان ضعيفة عموما القضايا التوصل إلى تركيز كاف مما يجعل اختبار انحلال أهمية خاصة 1. وتستخدم أساليب حل الادوية الاكثر شيوعا لتحليل حل. في معظم الحالات وهذا يتطلب إعداد المخدرات باعتبارها قرص أو كبسولة الذي ثم توضع في كوب من حل تتدفق المتوسط. ثم يتم تحديد تركيز الدواء المنحل من خلال تحليل عينات من المتوسطة حل باستخدام تقنية التحليل الطيفي القياسية مثل امتصاص الأشعة فوق البنفسجية الطيفي 2. هذه الأساليب حل الأدوية التقليدية لا تقدم أي تحليل المباشر للعينة أو أي تغييرات التي قد تنتج على سطح تذويب للشكل جرعات.التحليل المباشر للعينة خلال حل يمكن أن توفر مزيد من المعلومات حول شكل تذويب الجرعة وربما تحديد المشاكل المسببة للفشل اختبار الحل.
التحليل المباشر لتذويب أشكال الدواء يتطلب استخدام في التقنيات التحليلية الموقعية التي هي قادرة على رصد عملية الحل. لتسجيل في الموقع خلال حل يجب أن لا تتأثر هذه التقنية التحليلية عن وجود وسيلة حل وتقنية يحتاج إلى قرار زمنية عالية لقياس موثوق التغييرات إلى النموذج تذويب الدواء في ترتيب ثواني. وقد تبين الموهن الانعكاس الطيفي للأشعة فوق البنفسجية الإجمالية لتكون مناسبة لقياس التغيرات خلال حل كنه يفتقر القرار المكانية التي تقدمها تقنيات التصوير 3. تقنيات التصوير الأدوية التقليدية مثل المسح الضوئي المجهر الإلكتروني (SEM)، ورسم الخرائط رامان عفوية لديهما الحد من العوامل التي تحول دون استخدامها فيالموقع للانحلال.
SEM التصوير عالية الدقة تقنية التصوير السريع قادرة على تصوير سطح أشكال الجرعات الدوائية. ومع ذلك، يتم تنفيذ SEM التصوير عموما في ظل ظروف الفراغ ويتطلب عينة طلاء مما يجعلها غير صالحة للانحلال في الموضع التصوير. يقترن الألياف رامان الطيفي عفوية جنبا إلى جنب مع تدفق من خلال خلية والأشعة فوق البنفسجية التدفق من خلال امتصاص الطيفي، وقد تم تنفيذ نظم لمراقبة المخدرات المختلفة في الموقع خلال حل، بما في ذلك الثيوفيلين 4، كاربامازيبين، وإندوميثاسين 5. كان رامان الطيفي قادرة على تحديد التغيرات التي تحدث أثناء السطح حل ولكنه لم يقدم أي معلومات حول مكان المكاني التغييرات السطحية كانت تحدث. يستخدم لرسم الخرائط رامان عفوية أطياف رامان ويوفر المعلومات المكانية عن سطح العينة ولكنه يأخذ التصوير بناء على أمر من دقائق إلى ساعات اعتمادا على مساحة الصورة، مما يجعلانها غير صالحة للانحلال في الموضع التصوير.
متماسكة لمكافحة ستوكس رامان نثر (CARS) المجهري هو أسلوب التصوير السريع وجنبا إلى جنب مع امتصاص الأشعة فوق البنفسجية مضمنة التحليل الطيفي، وانه سمح لنا لتطوير تقنية قادرة على تحليل انحلال في الموقع. يوفر سيارات المجهري السريع التصوير انتقائية كيميائيا والتي لا تتأثر وجود حل المتوسطة مما يجعل من تقنية مناسبة لتحليل حل في الموقع. وتنقسم CARS تقنيات تقريبا إلى مجموعتين على أساس مدة نبض أشعة الليزر؛ واحد يجري CARS الضيق (بيكو ثانية ليزر نابض)، ويجري CARS النطاق العريض الأخرى (ليزر نابض الفيمتو ثانية). يتكون نظام CARS المجهر نموذجية اثنين من مصادر الليزر النبضي ومجهر مقلوب. لإنتاج إشارة سيارات، واحدة من الليزر النبضي يجب أن يكون الانضباطي حتى لا يكون هناك فرق التردد بين اثنين من الليزر الذي يطابق الاهتزاز رامان. بالإضافة إلى ذلك،يطلب من الليزر لاثنين تتداخل في الفضاء (المكاني) والوقت (الزمانية)، مع نبضات الليزر على حد سواء من وصوله إلى نفس المنطقة من العينة في نفس الوقت. كما الاهتزازات رامان محددة كيميائيا ويتم إنشاء CARS إشارة فقط داخل الحجم البؤري المجهر، سيارات المجهري قادر على التصوير انتقائية كيميائيا مع قرار وصولا الى الحد الحيود.
الضيق سيارات المجهري باستخدام وضع الذبذبات رامان واحد يسمح التصوير حول 100X أسرع مقارنة مع تقنيات رسم الخرائط رامان عفوية 6. النطاق العريض CARS الصور المجهري على نطاق أوسع الطيفية (600-3،200 سم -1 مقابل ~ 4 سم -1) ولكن لديه دقة أقل الطيفية (حوالي 10 سم -1 مقابل ~ 4 سم -1) وأبطأ سرعة التصوير (50 ميللي ثانية / بكسل مقابل 5 ~ μsec / بكسل) مقارنة CARS الضيق المجهري 7.
وقد استخدم الضيق سيارات المجهري لصورة دروز الإفراج عن بعض النظم الدوائية. في مجال المستحضرات الصيدلانية، كانغ وآخرون. 8-10 تصوير المخدرات تحميل الأفلام البلاستيكية. في البداية أنها تصوير توزيع المخدرات محملة، الذي تبعه التصوير لإطلاق سراح المخدرات من حل متوسطة ثابت. Jurna وآخرون 11 وWindbergs وآخرون 12 ذهب خطوة أبعد وتصويرها أولا توزيع الثيوفيلين في أشكال الدواء الدهون تليها التصوير انحلال المخدرات باستخدام وسيلة حل ديناميكية.
قمنا بتطوير طريقة تحليلية جديدة لرصد التغيرات في وقت واحد على سطح قرص تمر حل مع CARS الضيق المجهري في حين تم تسجيل تركيز الدواء المنحل مع امتصاص الأشعة فوق البنفسجية الطيفي. نحن لتوضيح استخدام هذا الأسلوب أقراص التصوير التي تحتوي على الثيوفيلين المخدرات نموذج جنبا إلى جنب مع إيثيل السليلوز تمر انحلال بالماء كما حل متوسطة.
Protocol
الشكل 1. تخطيطي يوضح الإعداد المجهر السيارات مع تدفق الجوهرية من خلال الإعداد الحل. تم تعديل هذا الرقم من فوسيل وآخرون 13.
1. بدء تشغيل النظام
- بدوره على psec 20 نابض 1،064 نانومتر CARS الليزر والسماح ليزر لالاحماء (حوالي 1.5 ساعة).
- بدوره على مصدر مصباح الديوتيريوم ضوء الأشعة فوق البنفسجية والسماح لها الاحماء (حوالي 10 دقيقة).
- فتح مصراع على مصدر ضوء الأشعة فوق البنفسجية مصباح الديوتيريوم عن طريق تعيين مفتاح مصراع على "فتح".
- بدوره على جهاز الكمبيوتر التحكم المجهر وفتح برنامج حاسوبي لمراقبة المجهر.
- بدوره على مطياف الأشعة فوق البنفسجية PC وفتح برنامج حاسوبي لمراقبة الطيف.
2. ميإعداد croscope
- حدد الهدف المجهر المطلوب. استخدام الهدف 20X/0.5 NA لتحقيق النتائج التي قدمت في هذا العمل.
- تعيين المرشحات في البرج مجموعة مرشح لنقل الليزر الإثارة وتعكس إشارة سيارات. تحديد 775 نانومتر تمريرة طويلة مرآة مزدوج اللون و650 نانومتر الفرقة تمرير مرشح 40 نانومتر لتكرار النتائج المعروضة في هذا العمل.
- وضع الفلاتر المناسبة أمام أنبوب مضخم (PMT) كاشف التي تنقل CARS إشارة وتصفية ضوء غير مرغوب فيه. تحديد الخفيفة مع 750 نانومتر مرشح تمرير القصير و650 نانومتر الفرقة تمرير مرشح 40 نانومتر إلى إعادة إنتاج التجارب التي أجريت في هذا العمل.
3. اختبار النظام
- بدوره على مضخة تحوي ومضخة حل متوسطة لبضع دقائق من خلال خلية تدفق الأشعة فوق البنفسجية على شكل Z لمسح السائل السابقة من الأنابيب.
- تحديد معدل تدفق المضخة عن طريق وزن كمية انحلال المتوسطة ضخ في 2 دقيقة. ضبط مضخة سرعة الامم المتحدةيتم التوصل سمسم معدل التدفق المطلوب. ضخ المتوسطة حل بمعدل تدفق من 5 مل / دقيقة لتحقيق النتائج التي أعلن عنها في هذا العمل.
4. قياس الأشعة فوق البنفسجية حل
- في مطياف الأشعة فوق البنفسجية برامج التحكم، انقر فوق القائمة "ملف" ثم انقر فوق "قياس الامتصاصية جديد" لفتح نافذة الذي يسرد كافة الطيف المتاحة.
- انقر على مطياف الأشعة فوق البنفسجية الصحيح، ثم انقر فوق "التالي" لفتح نافذة الذي يعرض المعلمات الحصول على البيانات.
- تعريف كل الوقت التكامل والمتوسط الطيفية. اختيار الوقت إدماج 150 ميللي ثانية مع 200 المتوسطات لتكرار النتائج المعروضة في هذا العمل.
- انقر فوق الزر المسمى "التالي" لإحضار الشاشة المستخدمة لتسجيل الطيف المرجعي.
- انقر على الزر الذي يظهر على شكل لمبة ضوء أصفر لتسجيل الطيف المرجعي. ضخ حل المتوسطة بشكل مستمر خلال هذا القياس.
- إغلاق مصراع الكاميرا على مصدر مصباح الديوتيريوم ضوء الأشعة فوق البنفسجية من خلال وضع التحول إلى "مغلقة".
- انقر فوق الزر المسمى "التالي" لإحضار الشاشة المستخدمة لتسجيل الطيف الظلام.
- انقر على الزر الذي يظهر على شكل لمبة ضوء رمادي لتسجيل الطيف الظلام. ضخ حل المتوسطة بشكل مستمر خلال هذا القياس.
- انقر على الزر الذي يقول "إنهاء" لبدء قياسات الامتصاصية للأشعة فوق البنفسجية.
5. CARS حل فيديو
- في سيارات التحكم المجهر البرمجيات انقر على الزر الذي يختار على قياس "XYT".
- انقر فوق مربع القائمة المنسدلة وحدد حجم الصورة بالبكسل. تحديد حجم الصورة 512 بكسل 512 س إعادة إنشاء الصور التي أعلن عنها في هذا العمل.
- اسحب المنزلق سرعة التصوير إما إلى "سريع"، "المتوسطة"، أو موقف "بطيء". استخدام سرعة المسح الضوئي السريع (1.12 ثانية لكل صورة) لتحقيقالنتائج المعروضة في هذا العمل.
- انقر فوق الأسهم المسمى "تكبير" لضبط مستوى التكبير. حدد "2X" التكبير لتكرار مستوى التكبير ومجال الرؤية (350 X 350 ميكرون) تستخدم لهذه النتائج.
- انقر فوق مربع القائمة المنسدلة وحدد الهدف المستخدمة.
- انقر فوق خانة المدخلات واكتب مقدار الأطر اللازمة لفسخ الفيديو سيارات (اعتمادا على طول التجربة). إجراء حل لحوالي 15 دقيقة عن طريق تسجيل 900 لقطة لاستخراج النتائج المعروضة في هذا العمل.
6. CARS الطول الموجي ضبط
- باستخدام مذبذب حدودي البصرية (OPO) وحدة تحكم ضبط إعدادات OPO مثل درجة الحرارة، وموقف بيزو، وموقف مرشح LYOT حتى يتم التوصل إلى انتاج الليزر القصوى على التردد رامان المطلوب. ضبط OPO إلى 2،960 سم -1 لتسجيل نفس النتائج عند تلك الواردة في هذه المقالة.
7. التجربة حل
- وضع لوحة في حامل عينة من العرف CARS بنيت تدفق الخلية، المسمار صاحب العينة مغلقة بإحكام لمنع التسرب.
- إرفاق أنابيب إلى CARS خلية تدفق ربط CARS تدفق الخلية إلى دورق يحتوي على وسيلة حل ومضخة تحوي.
- وضع CARS خلية تدفق تحتوي على قرص على المسرح المجهر.
- تأكد من أن السيارات تتدفق متصل الخلية إلى حل دورق المتوسطة، ومضخة تحوي، خلية تدفق الأشعة فوق البنفسجية على شكل Z والدورق جمع النفايات.
- انقر على "XY تكرار" زر لبدء تشغيل نظام المسح الضوئي المجهر في وضع المسح الضوئي المستمر.
- ضبط بؤرة المجهر بتحريك الهدف حتى سطح اللوحة هو في مجال الرؤية على السيطرة المجهر شاشة الكمبيوتر.
- انقر على شريط التمرير في برنامج التحكم المجهر المسمى "PMT". ضبط حساسية للكشف عن طريق زيادة / خفض PMT الجهد حتىصورة مرضية (لا مظلمة جدا ولا مشبعة) مرئيا على الشاشة. ملاحظة: الحرص على عدم الإثقال على PMT باستخدام الجهد العالي. لهذا العمل، ونحن استخدام الجهد PMT حوالي 600 V ولكن هذا يمكن أن تختلف تبعا لPMT المستخدمة.
- انقر على زر "إيقاف" في برنامج حاسوبي لمراقبة المجهر لوقف الفحص المستمر.
- في وقت واحد (أو أقرب وقت ممكن معا) بدء ضخ حل المتوسطة، بدء تسجيل XYT مسح واحدة، والبدء في جمع الأشعة فوق البنفسجية الامتصاصية الأطياف.
- أثناء التجربة حل، ورصد وتسجيل الفيديو يدويا ضبط التركيز المجهر لضمان اللوحي هو باستمرار في التركيز.
8. آخر حل
- وقف ضخ تحوي بواسطة إيقاف تشغيله.
- انقر فوق القائمة "ملف" ثم انقر فوق "حفظ الفيديو" على برنامج حاسوبي لمراقبة المجهر لحفظ المسح XYT على شريط فيديو.
- انقر فوق القائمة "ملف"، ثم انقر فوق "حفظ "ثم انقر فوق" إيقاف تصدير "على برنامج حاسوبي لمراقبة مطياف لوقف مجموعة من الأشعة فوق البنفسجية امتصاص الأطياف.
- إزالة CARS تدفق الخلايا من مرحلة المجهر وإزالة قرص من خلية تدفق السيارات.
- غسل السيارات تتدفق الخلية باستخدام المياه والايثانول، ثم الجافة باستخدام المناديل الورقية.
Representative Results
في تحليل انحلال الموقع باستخدام سيارات أجري الفحص المجهري على أقراص (12 مم، مسطحة الوجه) تحتوي على خليط من 50:50 نموذج الثيوفيلين المخدرات وإيثيل السليلوز anhydrate مع الماء المقطر في ضخ 5 مل / دقيقة باعتبارها وسيلة الحل. وقد تم جمع الصور CARS (512 X 512 بكسل) كل 1.12 ثانية في وتيرة الذبذبات رامان 2،960 سم -1 وهي انتقائية عن محتوى الثيوفيلين في قرص لمدة التجربة حل. ويبين الشكل 2 اختيار إطارات من الفيديو الحل. في بداية حل (الشكل 2، الوقت 0 ثانية) هناك مناطق خضراء تظهر محتوى الثيوفيلين من اللوحة، وهناك أيضا المناطق المظلمة حيث يوجد إيثيل السليلوز فقط موجودة على سطح اللوحة. في المناطق المظلمة على سطح اللوحة فمن الممكن أن نرى بضعف المحتوى إيثيل السليلوز. هذا هو لأنه ذكر أن إيثيل cellulo حد ذاتها لديها رامان ترددات الذبذبات مع ماكسيما حوالي 2،930 و2،975 سم -1 14. بعد حوالي 60 ثانية يبدو أن هناك بداية الثيوفيلين مونوهيدرات نمو البلورات على سطح والتي يمكن أن ينظر إليها على شكل بلورات إبرة ضيق متزايد من الخارج واحد على الأقل نواة الكريستال في مركز الإطار (الشكل 2، الوقت 60 ثانية) . يمكن أن يكون نمو البلورات مونوهيدرات ينظر بشكل أكثر وضوحا بكثير بعد 130 ثانية (الشكل 2، والوقت 130 ثانية). بالإضافة إلى ذلك، في نقطة زمنية 130 ثانية فإنه يمكن ملاحظة أن وضوح الشمس مونوهيدرات لم ينتشر بشكل كامل عبر سطح اللوحة. يبدو وكأن وجود مناطق إيثيل السليلوز قد منعت فعليا إطالة الإبر مونوهيدرات. بعد 250 ثانية، فإنه يمكن ملاحظة أن التغطية مونوهيدرات من السطح ليست بارزة كما مما يوحي بأن بلورات مونوهيدرات هي نفسها بدأت تذوب.
ether.within صفحة = "دائما"> 
الشكل 2. إطارات سيارات من حل الفيديو. مختارة CARS الصور (2،960 سم -1) من شريط فيديو حل لanhydrate الثيوفيلين مع قرص إيثيل السليلوز. يتم تسجيل الصورة 0 ثانية في منطقة واحدة من العينة في حين سجلت 60، 130، و 250 صور ثانية في منطقة أخرى من العينة. السيارات الفيديو هو متاح من المعلومات التكميلية. شريط النطاق هو 50 ميكرون.
الاشعة فوق البنفسجية (UV) الطيفي هو شكل من أشكال امتصاص الطيفي باستخدام الأشعة فوق البنفسجية كمصدر الإثارة. التدابير الطيفي للأشعة فوق البنفسجية الإلكترون الانتقال من حالة إلى حالة الأرض متحمس 15. الثيوفيلين ديه الذروة واسعة تتمحور حول 270 نانومتر بينما إيثيل السليلوز غير قابل للذوبان عمليا في المتوسطة حل لذلك ليس من المتوقع أن تسهم في طيف الأشعة فوق البنفسجية المسجلة. تحليل dissolution المتوسطة باستخدام خلية تدفق الأشعة فوق البنفسجية على شكل ض مضمنة تسمح لنا لتحديد كميا كمية من المخدرات المنحل خلال انحلال الشكل 3 يبين الشخصى للأشعة فوق البنفسجية حل لحل anhydrate الثيوفيلين مع قرص إيثيل السليلوز. الملف الشخصى حل للأشعة فوق البنفسجية (الشكل 3) يدل على أن حل الثيوفيلين anhydrate يبدأ التوصل سريعا تركيز الحد الأقصى من حوالي 90 ميكروغرام / مل في غضون 120 ثانية؛ بعد هذه النقطة يبدأ الساعة معدل انحلال في الانخفاض. انخفاض معدل تفكك يمكن أن يكون بسبب وجود من مونوهيدرات الثيوفيلين (الذوبان 6 ملغ / مل عند 25 ° C 16) بلورات على سطح القابلة للذوبان والتي هي أقل من الثيوفيلين anhydrate (الذوبان 12 ملغ / مل عند 25 ° C 16 ) ورؤيتها بوضوح في حل CARS الفيديو (الشكل 2) في هذه النقطة الزمنية. ويمكن أيضا أن يفسر جزئيا معدل انحلال الحد تدريجيا بالحد يا في التعرض الثيوفيلين إلى المتوسطة المتدفقة. يحدث هذا التخفيض بسبب إيثيل السليلوز غير قابل للذوبان في الماء عمليا، وذلك على الثيوفيلين يذوب المتبقية إيثيل السليلوز يعيق التعرض الثيوفيلين إلى المتوسطة حل.
الرقم 3. الشخصى حل للأشعة فوق البنفسجية. تركيز مقابل مؤامرة الوقت لanhydrate الثيوفيلين جنبا إلى جنب مع قرص إيثيل السليلوز تبين تركيز الثيوفيلين في المتوسط خلال التجربة حل حل.
Disclosures
يعلن الكتاب أنه ليس لديهم مصالح مالية المتنافسة.
Acknowledgments
ويدعم AF من قبل الهولنديين تكنولوجيا مؤسسة موطني، الذي هو تقسيم العلوم التطبيقية من NWO، وبرنامج التكنولوجيا التابعة لوزارة الشؤون الاقتصادية. (STW 11114 مكتب المدعي العام).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Paladin 1,064 nm laser | Coherent | Prototype model not for sale | |
| Levante Emerald Optical parametric oscillator | APE Berlin | ||
| IX71 Microscope | Olympus | ||
| Fluoview 300 scanning unit | Olympus | ||
| Photomultiplier tube R3896 | Hamamatsu | ||
| Free standing optics / filters | Thorlabs and Chroma | ||
| Reglo peristaltic pump | ISMATEC | ||
| USB2000+ spectrometer | Ocean Optics | ||
| DT-MINI-2-GS light source | Ocean Optics | ||
| FIA-Z-SMA-TEF Z shaped flow cell | Ocean Optics | ||
| QP400-2-SR-BX optical fiber | Ocean Optics | ||
| Plastic piping | ISMATEC | ||
| CARS dissolution tablet flow cell | Homebuilt at university - designed to hold 12 mm diameter, 3 mm thick tablets. The flowcell has a channel depth of around 0.5 mm. | ||
| Glass beakers | VWR | D108980 | |
| Theophylline anhydrate | BASF | 30058079 | |
| Ethyl cellulose | Colorcon |
References
- Ku, M. Use of the Biopharmaceutical Classification System in Early Drug Development. The AAPS Journal. 10, 208-212 (2008).
- The United States Pharmacopeia. United States Pharmacopeial Convention 32nd ed. , Rockville, MD. 1-8 (2009).
- Florence, A. J., Johnston, A. Applications of ATR UV/vis spectroscopy in physical form characterisation of pharmaceuticals. Spectrosc. Eur. 4, John Wiley & Sons Ltd. (2004).
- Aaltonen, J., et al. In situ measurement of solvent-mediated phase transformations during dissolution testing. J. Pharm. Sci. 95, 2730-2737 (2006).
- Savolainen, M., et al. Better understanding of dissolution behaviour of amorphous drugs by in situ solid-state analysis using Raman spectroscopy. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 71, 71-79 (2009).
- Slipchenko, M. N., et al. Vibrational imaging of tablets by epi-detected stimulated Raman scattering microscopy. Analyst. 135, 2613-2619 (2010).
- Parekh, S. H., Lee, Y. J., Aamer, K. A., Cicerone, M. T. Label-Free Cellular Imaging by Broadband Coherent Anti-Stokes Raman Scattering Microscopy. Biophys. J. 99, 2695-2704 (2010).
- Kang, E., et al. In Situ Visualization of Paclitaxel Distribution and Release by Coherent Anti-Stokes Raman Scattering Microscopy. Anal. Chem. 78, 8036-8043 (2006).
- Kang, E., Robinson, J., Park, K., Cheng, J. -X. Paclitaxel distribution in poly(ethylene glycol)/poly(lactide-co-glycolic acid) blends and its release visualized by coherent anti-Stokes Raman scattering microscopy. J. Controlled Release. 122, 261-268 (2007).
- Kang, E., et al. Application of coherent anti-stokes Raman scattering microscopy to image the changes in a paclitaxel-poly(styrene-b-isobutylene-b-styrene) matrix pre- and post-drug elution. Journal of Biomedical Materials Research Part A. 87A, 913-920 (2008).
- Jurna, M., et al. Coherent anti-Stokes Raman scattering microscopy to monitor drug dissolution in different oral pharmaceutical tablets. Journal of Innovative Optical Health Sciences. 2, 37-43 (2009).
- Windbergs, M., et al. Chemical Imaging of Oral Solid Dosage Forms and Changes upon Dissolution Using Coherent Anti-Stokes Raman Scattering Microscopy. Anal. Chem. 81, 2085-2091 (2009).
- Fussell, A., Garbacik, E., Offerhaus, H., Kleinebudde, P., Strachan, C. In situ dissolution analysis using coherent anti-Stokes Raman scattering (CARS) and hyperspectral CARS microscopy. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 85, 1141-1147 (2013).
- Lua, Y. -Y., Cao, X., Rohrs, B. R., Aldrich, D. S. Surface Characterizations of Spin-Coated Films of Ethylcellulose and Hydroxypropyl Methylcellulose Blends. Langmuir. 23, 4286-4292 (2007).
- Skoog,, Holler, F. J., Crouch, S. R. Principles of Instrument analysis. 6 ed. , Thomson Brooks/Cole. (2007).
- Rodríguez-Hornedo, N., Lechuga-Ballesteros, D., Hsiu-Jean, W. Phase transition and heterogeneous/epitaxial nucleation of hydrated and anhydrous theophylline crystals. Int. J. Pharm. 85, 149-162 (1992).
