Procedure chirurgiche e metodologia per un modello preclinico murino di De Novo Metastasi del cancro del mammario

Charles E. Gast; Aubie K. Shaw; Melissa H. Wong; Lisa M. Coussens

doi:10.3791/54852

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Articolo metodologico

Procedure chirurgiche e metodologia per un modello preclinico murino di De Novo Metastasi del cancro del mammario

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DOI:

10.3791/54852

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29 luglio 2017

Charles E. Gast¹ , Aubie K. Shaw¹^,² , Melissa H. Wong¹^,³ , Lisa M. Coussens¹^,³

¹Cell, Developmental & Cancer Biology, Oregon Health & Science University, ²University of Minnesota, ³Knight Cancer Institute, Oregon Health & Science University

In questo articolo

Sommario

Mancano modelli pre-clinici che valutano la terapia adiuvante che mirano alla metastasi del cancro al seno. Per risolvere questo problema, abbiamo sviluppato un modello murino di metastasi adenocarcinomi mammarie polmonari de novo , in cui le terapie somministrate nell'ambiente adiuvante (resezione chirurgica postale dei tumori primari) possono essere valutate per efficacia nell'effetto delle metastasi polmonari precedentemente seminate.

Abstract

Un aspetto limitante del tasso dei modelli murini transgenici di adenocarcinoma mammario è che il carico tumorale primario nel tessuto mammario definisce tipicamente gli endpoint dello studio. Pertanto, gli studi incentrati sul chiarimento dei meccanismi delle metastasi de novo in stadio avanzato sono compromessi, così come gli studi che esaminano l'efficacia delle terapie antitumorali mirate ai mediatori delle metastasi nel contesto adiuvante. Numerosi modelli murini di carcinoma mammario sono stati sviluppati attraverso l'espressione mirata di oncoproteine dominanti alle cellule epiteliali mammarie, producendo modelli che imitano in modo variabile i sottotipi di carcinoma mammario istopatologico e definito dal trascrittoma comuni nelle donne¹. Mentre molto è stato appreso riguardo alla biologia della cancerogenesi mammaria con questi modelli, la loro utilità nell'identificare le molecole che regolano la crescita delle metastasi in fase avanzata è compromessa poiché i topi vengono tipicamente soppressi in momenti precedenti a causa del significativo carico tumorale primario. Inoltre, poiché una percentuale significativa di donne con diagnosi di carcinoma mammario riceve una terapia adiuvante dopo la resezione chirurgica dei tumori primari e prima della presenza di malattia metastatica rilevabile, sono urgentemente necessari modelli preclinici di metastasi de novo come piattaforme per valutare nuove terapie volte a colpire i focolai metastatici. Per affrontare queste carenze, abbiamo sviluppato un modello murino di metastasi del cancro mammario de novo, in cui i tumori mammari primari vengono resecati chirurgicamente e i focolai metastatici si sviluppano successivamente in un periodo post-operatorio di 115 giorni. Questa lunga latenza fornisce un modello trattabile per identificare regolatori funzionalmente significativi della progressione metastatica nei topi privi di tumore primario, nonché un modello per valutare l'efficacia terapeutica preclinica di agenti volti a bloccare molecole funzionalmente significative che aiutano la sopravvivenza e la crescita del tumore metastatico.

Introduzione

Le donne dell'America settentrionale hanno un rischio di vita pari al ~ 12% per lo sviluppo del cancro al seno ² ; La maggioranza di questi individui avrà i tumori primari rimossi tramite chirurgia e, a seconda del sottotipo del cancro, riceverà terapia mirata, endocrina, chemioterapia e / o radioterapia nell'ambiente adiuvante ³ . Esempi includono, donne con diagnosi di cancro ormonale recettore-positivo che ricevono terapie anti-estrogeno e donne con tumori HER2-positivi che ricevono terapie con targeting HER2 con radiazioni / chemioterapia, mentre non sono disponibili terapie mirate per tumori negativi tripli....