Summary
一个 2-叠-1-硝酸酯可以转换为相应的 2-叠-1-trichloroacetimidate 在一个锅的程序。该手稿的目的是演示微波反应器在碳水化合物合成中的效用。
Abstract
以下过程的目标是提供一个 2-叠-1-硝酸酯的一锅转换的示范对 trichloroacetimidate 糖捐赠者。经叠硝化后的 glycal, 产品 2-叠-1-硝酸酯可以在微波辅助照射下水解。这种转变通常是通过强亲核试剂和延长反应时间来实现的。微波辐照诱导水解, 在没有试剂的情况下, 反应时间短。在脱硝后, 中间 anomeric 醇在同一锅中转化为相应的 2-叠-1-trichloroacetimidate。
Introduction
由于它们在分子生物学中无处不在, 碳水化合物一直是化学合成的长期目标。1,2,3在任何成功的合成运动的核心是正确部署糖基化反应, 以建立低聚糖链。4,5,6,7,8,9,10,11,12不奇怪的是, 有大量的方法来安装糖苷债券。13,14汤姆·柯尼希斯-克诺尔方法是已知最早的程序之一, 它涉及将糖氯化物或溴化物与酒精成分结合, 通常在重金属 (汞或银) 活化作用下。15相关的糖氟化物在1981年被醛集团首次作为捐赠者引入, 并因其热化学稳定性的提高而得到广泛应用。在反应谱的相反端的16是糖化, 它比其他卤化物的反应要多得多。增加的反应性伴随着增加的 stereocontrol, 特别是当形成α连接的寡糖。17除了 "haloglycosides" 外, thioglycosides 还发现了广泛的效用, 部分原因在于它们易于形成, 稳定性对大量的反应条件和活化亲试剂。18
上述方法的重点是将 anomeric 醇转化为 "氧", 即由受体分子中的酒精激活并最终取代的潜离组。Anomeric 氧活化, 如施密特学派所描述的, 重点是将 C1 氧本身转化为一个离群。19这种方法是最强大的, 广泛应用于化学糖基化反应。Trichloroacetimidate 捐赠者从还原糖和乙容易地准备, 在基地存在例如碳酸钾 (K2CO3) 或 18-环 [5.4. 0] undec-7-烯 (DBU)。这些物种, 然后激活使用刘易斯酸。20
最近, 我们报告说, 2-叠-1-trichloroacetimidate 捐助者可以直接从 glycals 的准备。这一过程涉及两个反应, 一锅程序从 2-叠-1-硝酸酯。21此详细的协议旨在帮助从业者成功完成高产转化。特别感兴趣的是该序列的第一步, 它着重于微波辅助加热下的热脱硝。我们也希望提供一个直观的教程, 在有机合成中使用微波反应器。
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Protocol
1. 有代表性的微波辅助脱硝
- 将叠硝酸酯 (1.0 equiv, 0.2 摩尔) 放在8毫升的微波反应瓶中。反应的规模可以增加到几个摩尔, 而不会对反应进展产生任何不利影响。
- 将叠-硝酸酯溶于20% 蒽醌丙酮 (0.1 米, 2.0 毫升)。将吡啶 (5.0 equiv, 0.08 毫升, 1.0 摩尔) 加入反应釜。将该反应容器盖在微波反应器腔内, 并将其置于微波炉辐照瓶中。
- 照射解决方案在120° c 为15分钟, 搅拌和固定保持时间。保持时间表示辐照在指定温度和由此产生的压力下会发生多久。在2分钟的爬坡期内对报告的温度进行热反应。通过内置红外传感器监视温度。
- 15分钟后, 用薄层层析 (TLC) 对反应混合物进行分析, 确定起动材料的消耗量。使用1:1 乙酸乙酯/hexanes 作为淋洗。
- 用铈铵 molybate 染色法对薄层板进行可视化。反应物和产品的 rf会有所不同, 但还原酒精一般是0.05 到0.1 下 rf , 而不是反应剂。
2. trichloroacetimidate 的形成
- 在开始的材料的完全消耗量以后, 蒸发溶剂到减少的容量使用航空公司。然后, 用 (二氯甲烷) CH2Cl2 (1.0 毫升) 稀释, 用注射器除去水层。一旦水层被去除, 冷却反应混合物到0° c 使用冰水浴。
- 接下来, 添加 DBU (10 eq, 0.3 毫升, 1.9 摩尔) 和 22, 2-乙 (50 eq, 1.0 毫升, 10 摩尔) 的反应容器。这两种试剂都是多余的, 至少有1的碱基和1当量的 22, 2-乙是需要的。
- 允许反应混合物在升温到环境温度时搅拌。通过薄层色谱法监测反应, 确定起始物料消耗量。
- 使用1:1 乙酸乙酯/hexanes 作为淋洗。用铈铵 molybate 染色法对薄层板进行可视化。反应物和产品的 Rf会有所不同。
- 在开始材料的完全消耗量以后, 转移反应混合物到回收瓶和集中混合物在真空在30° c。溶剂的蒸发会使原油呈淡黄色至褐色油。
- 以 1.5 cm 色谱柱和1:4 乙酸乙酯/hexanes 为淋洗, 用硅胶柱层析法提纯粗品。imidate 的物理形态会因分子而异。
图 1.2-叠-1-硝酸酯的一锅转化为 2-叠-1-trichloroimidates 的代表性例子。请单击此处查看此图的较大版本.
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Representative Results
本文所述的技术在三 2-叠-1-硝酸酯的水池中被证明。在每种情况下, 反应的第一步是在20分钟内完成。
图 2.有代表性的例子水解 (1 ->2), 和一锅转换 2-叠-1-硝酸酯的1 (1>3)。请单击此处查看此图的较大版本.
(2 s, 3 r, 4 s, 5 s, 6 r)-2-((2 r, 3 s, 4 r, 5 r, 6 r)-4-乙酰-2-(乙酰)-5-叠-6-(亚 (2l3-trichloran-2 基) 甲氧基) 四氢-2 h-喃-3-基) 氧)-6-(乙酰) 四氢-2 h-喃-34, 5-triyl 三 (3)11:1 的混合物: 6 (α manno-/α gluco-/β gluco-) 配置 azidonitrate 酯1 (1.0 equiv, 0.133 g, 0.20 摩尔) 在20% 蒽醌中溶解. 丙酮 (2.0 毫升) 并经吡啶 (5.0 equiv, 1.0 摩尔, 0.8 毫升) 处理。微波辐照将反应加热到120° c 10 分钟。然后, 将反应混合物冷却到0° c, 并用 CH2Cl2 (1.0 mL) 处理。反应的水层被移除。然后添加 DBU (10 equiv, 0.3 毫升, 1.9 摩尔) 和 22, 2-乙 (50 equiv, 1.0 毫升, 10 摩尔) 的反应。15反应被允许温暖到 rt。在开始的材料的完全消耗量以后, 混合物集中了在真空。用闪光色谱法 (10:3-1:1 hexanes/EtOAc) 提纯原油, 给 5:1 (gluco/manno-) α imidate 产品的混合物3 (0.133 克, 0.174 摩尔, 87% 整体)。在这些反应条件下, manno 配置的起始材料更抗水解, 如前所述。在这个反应中, > 95% 的 gluco 配置的起始材料成功地转换为α imidate 3, 而62% 的 manno 配置的起始材料被转换为 imidate 产品。与先前报告的数据21一致的光谱数据。作为复杂 C-2 异构体的混合物: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 6.46 (d, j = 3.6 赫兹、1H)、5.54 (m、 j = 9.6 hz)、5.33 (d、 j = 3.6 hz)、5.11 (dd、 j = 10.6 hz、 j = 7.9 hz)、5.04 (dd、 j= 9.6, 3.6 Hz), 4.93 (dd, j = 10.6, 3.6 hz, 1H), 4.49 (d, j = 7.9 hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.85 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 3H,), 2.06 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H);13C NMR (100 兆赫, CDCl3) δ 171.2, 170.4, 170.2, 170.1, 169.4, 169.2, 169.0, 162.1, 101.3, 92.9, 76.6, 71.2, 70.9,, 70.8, 69.8, 69.5, 69.2, 66.7, 61.5, 60.8,, 21.1, 21.0, 20.7, 20.6。
图 3.有代表性的例子水解 (4 ->5), 和一锅转换 2-叠-1-硝酸酯的4 (4>6)。请单击此处查看此图的较大版本.
( 3 ar, 4 r, 7 r, 7 ar)-7-叠-6-羟基-22-dimethyltetrahydro-4 h-[13] dioxolo [45-c] 喃-4 基) 乙酸甲酯 (6)。Azidonitrate 酯4 (1.0 equiv, 0.150 克, 0.451 摩尔) 在1:4 水/丙酮 (4.0 毫升) 和吡啶 (5.0 equiv, 0.18 毫升, 2.26 摩尔) 的溶液中加热, 微波照射到110° c, 10 分钟。然后, 该反应是小瓶集中在一股气流, 以减少溶剂混合物〜1/2 其初始体积。粗反应混合物添加 CH2Cl2 (4.0 mL)。反应的水层被移除。然后 DBU (2.0 equiv、0.14 毫升、0.90 摩尔) 和22、2-乙 (10 equiv、0.45 毫升、4.51 摩尔) 在0° c 上添加反应。在30分钟, 反应是集中在原油暗褐色油。原油通过过滤漏斗中的硅胶塞, 然后浓缩然后用闪光色谱 (2:5 EtOAc/hexanes) 将34:1 混合物 (α/β) imidate 6 (0.189 克, 0.438 摩尔, > 95%) 作为黄色油。与先前报告的数据21一致的光谱数据。Rƒ 0.26 (1:3 EtOAc/hexanes);α]D20 + 6.63° (c 0.3, CHCl3);IR (薄膜, cm-1) 3943.02, 3689.98, 3053.89, 2986.53, 2684.50, 2409.92, 2304.81, 2115.20, 1735.63, 1674.77, 1616.82, 1421.56, 1265.14, 741.47, 705.37;1H 核磁共振 (400 兆赫, CDCl3): α anomer δ8.75 (s, 1H), 6.34 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.48 (dd, 1H, j = 5.5, 7.9 赫兹, 1H), 4.44-4. 24 (m, 4H), 3.76 (dd, j = 3.4, 7.7 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.36 (s, 3H);13C (100 兆赫, CDCl3): δ170.69, 160.47, 110.54, 94.34, 90.67, 73.35, 72.32, 68.13, 63.13, 60.11, 27.92, 26.00, 20.75;HRQ-飞行时/毫秒 (m/z): calcd 为 [m+Na]+, C13H17Cl3N4O6, 453.0111, 找到453.1277。
图 4.有代表性的例子水解 (7 ->8), 和一锅转换 2-叠-1-硝酸酯的7 (7>9)。请单击此处查看此图的较大版本.
2 r, 3 s, 4 r, 5 r, 6 r)-2-(乙酰)-5-叠-6-(22, 2-氯-1-iminoethoxy) 四氢-2 h-喃-34-酚双乙酸酯和 (2 r, 3 s, 4 r, 5 s, 6 r)-2-(乙酰)-5-叠-6-(22, 2-氯-1-iminoethoxy) 四氢-2 h-喃-34-酚醋酸二乙酸 (9)。A 1:14.4: 27.4 (β gluco-/α manno-/α gluco-) 混合物三7 (1.0 equiv. 0.438 克, 1.164 摩尔) 在1:4 水/丙酮 (10.0 毫升) 和吡啶 (5.0 equiv, 0.47 毫升, 5.82 摩尔) 的溶液中加热微波辐射在120° c 20分钟.然后, 反应瓶集中在一股气流下, 以减少溶剂混合物的初始量, 使其初始体积的1/2。粗反应混合物添加 CH2Cl2 (10.0 mL)。反应的水层被移除。然后 DBU (1.0 equiv、0.18 毫升、1.164 摩尔) 和22、2-乙 (10 equiv、1.2 毫升、11.64 摩尔) 在0° c 上添加反应。1小时, 反应为浅橙色, 反应混合物的 pH 值为7。增加了 DBU (1.0 equiv, 0.18 毫升, 1.164 摩尔), 并迅速转化为其特征的深褐色颜色。在3小时, 反应集中于原油暗褐色油。用闪光色谱法 (2:5 EtOAc/hexanes) 提纯原油, 给出 1:1. 7 gluco manno 配置的α imidate 的混合物 (0.3758 克, 0.790 摩尔, 68%) 作为黄色油. 与先前报告的数据21一致的光谱数据。1H 核磁共振 (400 兆赫, CDCl3): 作为异构体的复杂混合物: δ 8.68 (s), 6.51 (d, J = 3.7 Hz), 5.51 (m), 5.13 (m), 5.09 (dd, J = 10.3, 3.7 Hz), 4.24 (dd, J = 12.0, 3.8 hz), 4.19-4. 15 (m) 4.09 (dd, j = 12.0, 1.8 hz), 2.02 (s)、2.00 (s)、1.98 (s)、1.97 (s);13C 核磁共振 (100 兆赫, CDCl3): δ 170.5, 170.0, 169.8, 169.5, 160.7, 92.9, 90.7, 70.0, 69.8, 69.7, 67.7, 61.4, 20.7, 20.6, 20.5。
图 5.1H 和13C 光谱的3。请单击此处查看此图的较大版本.
图 6.1H 和13C 光谱的6。请单击此处查看此图的较大版本.
图 7.1H 和13C 光谱的9。请单击此处查看此图的较大版本.
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Discussion
本教程中描述的协议提供了一种将硝酸酯转化为有用的、无功功能的方法。从更广泛的意义上说, 使用微波反应器来完成碳水化合物合成过程中的特定动作, 有可能使困难的转变变得轻便和例行。在本教程中, 我们的目标是演示如何在微波照射的情况下处理碳水化合物。
在父母反应的情况下, 以前的努力, 以实现脱硝通常依赖于强亲核试剂和延长反应时间。本文所描述的技术的优点是, 微波在极短的时间内提供大功率的加热, 允许对硝酸酯的 anomeric 进行定量操作。到目前为止, 该方法最适用于在 C2 的葡萄糖配置的化合物, 即 "赤道" 酒精在这个位置。在 C2 上具有 "轴向" 甘露糖构型的化合物必须受到长期辐照, 因为它们对水解具有抗性。虽然反应是在基地的存在, 以封存的酸产生的 de-nitration, 基地可以排除的分子, 不酸不稳定。此外, 反应时间可以增加, 以水解分子, 抗反应 (即 peracetylated 糖)。在纯化方面, 可以净化微波反应后产生的酒精。
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Disclosures
作者没有相互竞争的金融利益。
Acknowledgments
作者要感谢范德比尔特大学和化学生物学研究所的资助。Mr. 伯克利埃利斯和 Prof. 是公认的高分辨率质谱分析。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 230 400 mesh silica gel | SiliCycle Inc | R10030B | |
| TLC plates | SiliCycle Inc | TLG-R10014B-527 | |
| Ceric ammonium molybdate | Sigma-Aldrich | A1343 | |
| Solvent Still | Mbraun | MB-SPS-800 | |
| Infared spectrometer | Thermo | Thermo Electron IR100 | |
| Nuclear Magnetic Resonance | Bruker | 400, 600 MHz | |
| LC/MS | Thermo/Dionex | Single quad, ESI | |
| HRMS | Agilent | Synapt G2 S HDMS | |
| Microwave reactor | Anton Parr | Anton Parr G10 Monowave 200 | |
| DBU | Sigma-Aldrich | 139009 | |
| CCl3CN | Sigma-Aldrich | T53805 | |
| Pyridine | Sigma-Aldrich | 270970 | |
| Acetone | Fisher Scientific | A18-20 | Tech. grade |
| Phase separator | Biotage | 120-1901-A | |
| Rotary evaporator | Buchi | R-100 |
References
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