Summary
Aqui nós apresentamos um protocolo para demonstrar um método eficiente para a síntese de heterocíclicos spirocyclic. O processo de cinco etapas utiliza síntese de fase sólida e regenerando estratégias de vinculador de Michael. Geralmente é difícil sintetizar, apresentamos um método personalizável para a síntese de moléculas de spirocyclic inacessíveis para outras abordagens modernas.
Abstract
Uma rota sintética conveniente para spirocyclic heterocíclicos é bem procurada devido ao uso potencial da molécula em sistemas biológicos. Por meio da síntese de fase sólida, regenerar estratégias de vinculador de Michael (REM) e a cicloadição 1,3-dipolar, uma biblioteca de heterocíclicos estruturalmente semelhantes, com e sem um centro de spirocyclic, pode ser construído. As principais vantagens da síntese sólido suporte são os seguintes: primeiro, a cada etapa de reação pode ser conduzida à conclusão usando um grande excesso de reagentes, resultando em rendimentos elevados; próximo, o uso de matérias-primas disponíveis comercialmente e reagentes manter os custos baixos; Finalmente, as etapas de reação são fáceis purificar através de filtração simples. A estratégia de vinculador de REM é atraente devido à sua capacidade de reciclagem e natureza traceless. Uma vez que um esquema de reação é concluído, o vinculador pode ser reutilizado várias vezes. Em uma típica síntese de fase sólida, o produto contém uma parte de ou o vinculador inteiro, que pode ser indesejável. O vinculador REM é "traceless" e o ponto de ligação entre o produto e o polímero é indistinguível. A alta diastereoseletividade da cicloadição 1,3-dipolar intramolecular é bem documentada. Limitado pela insolubilidade do suporte sólido, a progressão da reação apenas pode ser acompanhada por uma mudança nos grupos funcionais (se houver) através de espectroscopia infravermelha (IR). Assim, a identificação estrutural de intermediários não pode ser caracterizada por espectroscopia convencional da ressonância magnética nuclear (NMR). Outras limitações para este método decorrem as compatibilidades do polímero/vinculador ao regime de reação química desejada. Aqui nós relatamos um protocolo que permite a produção conveniente de heterocíclicos spirocyclic que, com simples modificações, podem ser automatizados com técnicas de alta produtividade.
Introduction
Apesar das recentes descobertas usando heterocíclicos spirocyclic altamente acrescida em um número de sistemas biológicos1, um caminho conveniente ainda é necessário para o seu fabrico fácil. Tais sistemas e usos para estes heterocíclicos incluem: MDM2 inibição e outras atividades anticancer2,3,4,5, enzima inibição6,7,8 ,13,14, sondas de actividade antibiótica9,10, fluorescente de10,11,12, enantioselective vinculativas para DNA de marcação 15 e RNA alvo16, juntamente com numerosas aplicações potenciais para terapêutica17,18,19. Com uma crescente demanda por estes heterocíclicos, literatura atual continua dividida sobre qual caminho sintético é melhor. Abordagens sintéticas modernas para este problema usam Isatina e Isatina derivados como partida materiais para uma variedade de heterocíclicos20,21, rearranjos intramolecular complicado22,23 ,24,25, Lewis ácido1,26,27 ou metais de transição catálise17,28,29, 30, ou assimétrica processos31. Enquanto estes procedimentos tiveram sucesso em produzindo oximas spirocyclic específicos com funcionalidade limitada, uma estratégia sintética para produzir uma biblioteca de moléculas com alta diastereoseletividade tem sido explorada relativamente menos32.
A técnica aqui apresentada mostra que estas moléculas de interesse podem ser geradas usando um número de técnicas sintéticas bem compreendidas em tandem. Começando com a síntese da molécula sobre um suporte sólido usando um vinculador de REM e intramolecular silil nitronate-olefin cicloadição (ISOC), o percurso proposto implanta uma rota não-linear, caracterizada por bond, separando-se em um sistema tricíclico, deixando um anel de altamente funcionalizado. Linkers REM, conhecidos por sua conveniência e reciclabilidade, utilizam um suporte sólido para sintetizar aminas terciárias33. Devido à facilidade de purificação credenciada para a REM vinculador através de simples filtração, esta técnica de síntese de fase sólida fornece os cientistas com um vinculador traceless e reciclável, que tem sido usada aqui. Uma vez que a reação é completa, o vinculador REM é regenerado e pode ser reutilizado várias vezes. O vinculador REM também é traceless porque, ao contrário de muitos linkers de fase sólida, o ponto de ligação entre o produto e o polímero é indistinguível34,35. Também estudada e compreendida é a reação de ISOC, útil na síntese de pirrolidina oximas36,37. Talvez mais conhecido como uma cicloadição 1,3-dipolar, essas reações formam um número de heterocíclicos com alta diastereoseletividade38,39,40,41,42 , 43 , 44 , 45. usando a técnica modificada de REM-ISOC-acoplado para a síntese de moléculas de spirocyclic produz um produto altamente diastereoselective. Neste documento, nós relatamos sobre a produção eficiente de oximas spirocyclic usando uma nova abordagem sintética, combinando duas vias bem compreendidas e matérias-primas disponíveis.
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Protocol
Atenção: Por favor consulte todas as fichas de dados de segurança (MSDS) antes do uso. Vários produtos químicos utilizados nestas sínteses são extremamente tóxico e cancerígeno. Por favor, use todas as práticas de segurança adequadas ao executar as seguintes reações, incluindo o uso de controles de engenharia (coifa e espectrômetros de IR e NMR) e equipamentos de proteção individual (óculos de segurança, luvas, jaleco, calça longa-metragem, e sapatos fechados).
1. Michael adição de Furfurylamine para o vinculador de REM
Nota: A duração desta etapa é de 25 min para o set-up e 24 horas de tempo de reação.
- Adicionar 1 g (1 equiv) de resina de REM, 20 mL (20 equiv) de dimetilformamida (DMF) e 2,4 mL de furfurylamine para uma embarcação da reação de fase sólida de 25 mL.
- Agite o recipiente de reação por 24h em temperatura ambiente usando um abanador após o início da reação. O navio é tampado durante a reação.
Nota: Certifique-se que a resina não se senta no fundo da embarcação e mistura bem. - Escorra a solução e lavar a resina 1 x 5 ml de DMF após a reação é completa.
- Em seguida, lave a resina 4 x, alternando entre 5 mL de diclorometano (DCM) e 5 mL de metanol.
- Após a lavagem, seca a resina cuidadosamente com ar comprimido na embarcação da reação por 30 min.
- Monitore o progresso de reação para uma mudança no IR esticando as frequências, conforme mostrado na tabela 1.
2. tandem Michael adição/1,3-dipolar cicloadição
Nota: A duração desta etapa é de 25 min para o set-up e 48 h de tempo de reação.
- Tirar a resina seca e adicionar 1,48 mL (5 equiv) de trietilamina (TEA), 10 mL de tolueno seco e 0,637 g (2 equiv) de nitro-olefin para o recipiente de reação.
- Adicione 1 mL (4 equiv) de cloreto de trimetilsilil (TMSCl) para o recipiente de reação em uma coifa bem ventilada.
Atenção: Esta reação irá formar gás de HCl. Não tampa o recipiente de reação até que o gás foi lançado sob uma coifa. - Firmemente a embarcação da reação do tampão e agitar utilizando um agitador para 48 h à temperatura ambiente. Certifique-se de que a resina se mistura bem com os reagentes.
- Saciar a reação com 5 mL de metanol.
- Drenar a solução do recipiente e, em seguida, lave a resina 4 x, alternando entre 5 mL de DCM e 5 mL de metanol.
- Após a lavagem, seca a resina cuidadosamente com ar comprimido na embarcação da reação por 30 min.
- Monitore o progresso da reação, observando uma mudança no IR esticando as frequências, conforme mostrado na tabela 1.
3. anel de abertura da resina-limite Isoxazole pelo fluoreto de Tetra-n-butilamônio
Nota: A duração desta etapa é de 10 min para a afinação e 12 h de tempo de reação.
- Coloque 1 mL de seco tetrahidrofurano (THF) na embarcação da reação com a resina seca. Em seguida, adicione 1,24 mL (2 equiv) de 1m tetra-n-butilamônio flúor (TBAF) em THF para o recipiente de reação.
- Utilizando uma coqueteleira, agitar a solução para 12h em temperatura ambiente e certifique-se de que a resina se mistura completamente com a solução.
- Escorra a solução e lavar a resina 1 x 5 ml de THF, depois que a reação é completa.
- Em seguida, lave a resina 4 x, alternando entre 5 mL de DCM e 5 mL de metanol.
- Após a lavagem, seca a resina cuidadosamente com ar comprimido na embarcação da reação por 30 min.
- Monitore o progresso da reação, observando uma mudança no IR esticando as frequências, conforme mostrado na tabela 1.
4. N-alquilação do anel de resina-ligado para formar amina quaternária
Nota: A duração desta etapa é de 10 min para a afinação e 24 horas de tempo de reação.
- Levar a resina seca na embarcação da reação e adicionar 5 mL de DMF.
- Em seguida, adicione 1 mL de haleto de alquila (10 equiv) para o recipiente e agitar utilizando um agitador para 24 horas à temperatura ambiente. Assegure a mistura da resina com os reagentes.
- Escorra a solução e lavar a resina 1 x 5 ml de DMF após a reação é completa.
- Em seguida, lave a resina 4 x, alternando entre 5 mL de DCM e 5 mL de metanol.
- Após a lavagem, seca a resina cuidadosamente com ar comprimido na embarcação da reação por 30 min.
- Monitore o progresso da reação, observando uma mudança no IR esticando as frequências, conforme mostrado na tabela 1.
5. β-eliminação de amina quaternária da assistência do polímero
Nota: A duração desta etapa é de 15 min para o set-up e 24 horas de tempo de reação.
- Levar a resina seca e adicionar 3 mL de DCM para o recipiente de reação.
- Em seguida, adicionar 1,5 mL (5 equiv) de chá para o recipiente de reação para decompor o anel de apoio do polímero.
- Agite, utilizando um agitador para 24h, garantindo a mistura da resina com a solução. Drene a solução da resina.
Nota: Não elimine desde que o produto clivado é a solução de chá/DCM.
- Lave a resina 4 x, alternando entre 5 mL de DCM e 5 mL de metanol.
Nota: Não jogue fora.- Combinar a eluição de todas as lavagens em etapas 5.1.2 e 5.2 e concentrá-la através de evaporação rotatória.
- Purificar a spirocyclic oxima por trituração: Adicionar 0,5 mL de metanol quente para dissolver as impurezas. O produto puro pode bater fora a solução e é recolhida através de filtração por gravidade.
- Na sequência de duas lavagens com 5 mL de DCM para reutilização no futuro, experiências, seque cuidadosamente a resina com ar comprimido na embarcação da reação por 30 min.
- Monitore o progresso da reação, observando uma mudança no IR esticando as frequências, conforme mostrado na tabela 1.
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Representative Results
Conforme descrito no procedimento acima, a rota sintética para spirocyclic oximas (ver Figura 1) começa com a adição de Michael de furfurylamine para compostos 1, o vinculador REM, a pagar 2. Um subsequente adição de Michael e a cicloadição 1,3-dipolar do suporte 2 usando vários rendimento de derivados de β-nitrostyrene os tricíclicos composto 3, uma N- silyloxy isoxazolidina com quatro centros de estereogênico exclusivo. Desilylation de 3 com TBAF produz o spirocyclic oxima 4, ainda vinculado para o vinculador de fase sólida. Após o desilylation de 3, polímero-limite 4 é N-alquilados com vários eletrófilos de escolha, produzindo um sal de amónio, como pode ser visto com o composto 5. Finalmente, usando β-eliminação para o decote da assistência do polímero, composto de 6 é gerado, junto com a de vinculador REM totalmente intacta 1. Uma biblioteca de moléculas de spirocyclic pode ser criada e purificada com facilidade baseada a escolha de R1, o β-nitrostyrene e R2, os eletrófilos usados em N-alquilação.
Para monitorar o progresso de cada etapa de reação mostrada na Figura 1, espectroscopia de IR foi feita sobre a partida de resina REM 1 e em cada um dos intermediários de polímero-limite 2 - 5 para determinar se ou não cada passo tinha procedeu à conclusão. Estas podem ser classificadas com uma mudança no grupo funcional, incluindo ésteres conjugados ou unconjugated, trimethylsilyls, hidroxilas e oximas, correspondente a uma mudança no wavenumbers, conforme mostrado na tabela 1. Análise de NMR não foi usado para monitorar o progresso de cada etapa, uma vez que os intermediários formados são vinculados ao suporte de polímero insolúvel. Correspondente diastereoselective rácios (dr) e rendimentos de a seis produtos 6a - 6f são descritos na tabela 2. Os rendimentos entre 40% e 53% são o rendimento global que destacam um rendimento médio de alta de entre 80% e 88% ao passo nesta rota de cinco etapas. 1 H NMR análise da mistura de produto bruto fornecida os dr valores declarados.
Figura 1: técnica de REM-ISOC-acoplado para a síntese de oximas spirocyclic através de um intermediário de sistema tricíclico. Customizable R1 e grupos de2 R usando derivados de β-nitrostyrene comercialmente disponíveis e diferentes reagentes alquilantes, respectivamente, permitem uma biblioteca de moléculas com um backbone de spirocyclic comum, para ser criado, conforme mostrado na molécula 6. clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
| A partir de material e intermediário | IR esticando a frequência (cm-1) | Grupos funcionais detectáveis de IR |
| 1 | 1722 | Éster conjugado |
| 2 | 1731 | Unconjugated éster |
| 3 | 1731 | Unconjugated éster |
| 1214 | Trimetilsilil | |
| 4 | 3600 | Hidroxila |
| 1731 | Unconjugated éster | |
| 1655 | Oxima | |
| 5 | 3600 | Hidroxila |
| 1731 | Unconjugated éster | |
| 1655 | Oxima |
Tabela 1: Monitoramento de reações de fase sólida por espectroscopia de infravermelho. Uma determinação de progressão de reação de cada etapa foi realizada seguindo as mudanças nas frequências alongamentos IR da partida de resina REM 1 e os intermediários 2 - 5.
| Produto | R1 | R2 | Dr um | rendimento (%)b |
| 6a | fenil | octil | > 99:1 | 40% |
| 6B | fenil | metil | 95:5 | 50% |
| 6c | 4-bromophenyl | metil | 96: 4 | 53% |
| 6D | 4-bromophenyl | alílico | 96: 4 | 45% |
| 6e | 3,4-dimethoxyphenyl | benzílico | 97:3 | 45% |
| 6F | 2,4-diclorofenilo | metil | > 99:1 | 40% |
Tabela 2: Fase sólida síntese de N - octilo, - metil,-alil e - benzil, spirocyclic oximas (produtos 6a - 6f). (um) a relação de diastereoselective foi determinada por espectroscopia de RMN de H 1. (b) o relatados rendimento da cinco-etapa síntese foi determinado com base na carga da resina REM. O rendimento global de 40% - 53% indica uma média de 80% - 88% de rendimento para cada etapa.
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Discussion
Em uma típico REM vinculador/fase sólida sintética estratégia, antes do lançamento de uma amina do suporte sólido, é fundamental para formar um sal quaternário de amônio, conforme descrito na secção 4 do protocolo39. Devido o estérico do sistema tricíclico e volumosos R2 grupos (haletos de benzila e octilo), apenas pequenos reagentes alquilantes (haletos de metilo e de alilo) poderiam ser utilizados nesta reação46. Com uma modificação simples, permitindo a adição e a utilização de reagentes maiores, impedimento estéricos, a rigidez da estrutura tricíclico foi diminuída antes do N-passo de alquilação, abrindo o primeiro de anel de isoxazoline32. Isso é ilustrado na Figura 1. A abertura do anel do tricíclico intermediário 3 alivia o estérico que permite a adição de praticamente qualquer haleto de alquila primário desejado.
Este método foi bem-sucedida em alguns dos mais altos valores dr na síntese de compostos de spirocyclic30,,47,48relatórios. Sucesso no diastereoseletividade é atribuído à reação da ISOC, que leva o grupo de furfurylamine de 2 e cria o sistema rígido, tricíclico de 338,39,40. Outras medidas, tais como a quebra do sistema tricíclico, conservar a natureza diastereoselective da molécula, proporcionar o cientista, no final, com compostos ou superior rácios de diastereoselective de 95:5. Igualmente importante é a possibilidade de personalização do método: com derivados de β-nitrostyrene modificados e outros eletrófilos para N-alquilação, uma grande biblioteca de moléculas pode ser feita com relativa facilidade.
Para concluir, um protocolo altamente diastereoselective para a construção de altamente acrescida, spirocyclic moléculas usando um novo caminho de REM-acoplado-ISOC foi desenvolvidas. Esta via produz um andaime rígido, tricíclico da reação da ISOC, do qual diastereoseletividade é conservada durante todo as reações restantes. A disponibilidade de derivados de β-nitrostyrene e reagentes alquilantes faz a rota conveniente e econômica. No entanto, se não deveria disponíveis para compra, a síntese de tais reagentes seria necessária. Esta é uma limitação do método, outro ser o tamanho dos ciclos. A partir de agora, o método proposto é adequado para a construção de um quadro de spirocyclic [4,4]. Limitações do método de cicloadição 1,3-dipolar prevenir a formação de outros tamanhos do anel.
Estamos no processo de testes a reciclabilidade do vinculador REM usado no protocolo aqui apresentado e irá relatar isso em breve. Além disso, futuras aplicações do método proposto serão colocadas para usar em um número de ensaios biológicos. Uma síntese combinatória do elevado-throughput destas moléculas de spirocyclic usando este método pode pagar um grande número de derivados de spirocyclic, que podem ser testados para atividades anticâncer em células cancerosas humanas. Tais testes envolverá ensaios de citotoxicidade, experimentos suspenso e viabilidade de cultura celular.
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Disclosures
Os autores não têm nada para divulgar.
Acknowledgments
Este trabalho foi financiado por uma bolsa do Conselho de pesquisa da faculdade de Huang Konzen (Azusa Pacific University - Estados Unidos). C.R. Drisko é um receptor da John Stauffer bolsa e a bolsa de pesquisa de graduação Gencarella. Griffin S.A. recebeu uma bolsa de pesquisa S2S graduação do departamento de biologia e química.
Autores (da esquerda para a direita) Cody Drisko, Dr. Kevin Huang e Silas Griffin conduziram os experimentos e preparado o manuscrito. Cody Drisko é um companheiro de Stauffer de John e um destinatário da subvenção Gencarela pesquisa. Silas é um S2S Azusa Pacific University Research Fellow. Dr. Kevin Huang desde a pesquisa de tutoria e é um receptor da Azusa Pacific University faculdade pesquisa Conselho subvenção.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Chemicals | |||
| REM Resin | Nova Biochem | 8551010005 | Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading |
| Furfurylamine | Acros Organics | 119800050 | Reagent |
| Dimethylformamide (DMF) | Sigma-Aldrich | 227056 | Solvent |
| Dichloromethane (DCM) | Sigma-Aldrich | 270997 | Solvent |
| Methanol | Sigma-Aldrich | 34860 | Solvent |
| trans-4-bromo-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 400017 | Nitro-olefin solid |
| trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | S752215 | Nitro-olefin solid |
| trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 642169 | Nitro-olefin solid |
| trans-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | N26806 | Nitro-olefin solid |
| Triethylamine (TEA) | Sigma-Aldrich | T0886 | Solvent |
| Trimethylsilyl chloride (TMSCl) | Sigma-Aldrich | 386529 | Reagent; CAUTION - highly volatile; creates HCl gas |
| Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 216143 | Reagent |
| Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 401757 | Reagent |
| 1-Bromooctane | Sigma-Aldrich | 152951 | Alkyl-halide |
| Iodomethane | Sigma-Aldrich | 289566 | Alkyl-halide |
| Allylbromide | Sigma-Aldrich | 337528 | Alkyl-halide |
| Benzylbromide | Sigma-Aldrich | B17905 | Alkyl-halide |
| Glassware/Instrumentation | |||
| 25 mL solid-phase reaction vessel | Chemglass | CG-1861-02 | Glassware with filter |
| Thermo Scientific Nicole iS5 | Thermo Scientific | IQLAADGAAGFAHDMAZA | Instrument |
| AVANCE III NMR Spectrometer | Bruker | N/A | Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH |
| Wrist-Action Shaker Model 75 | Burrell Scientific | 757950819 | Instrument |
References
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![Fase sólida síntese de [4,4] Spirocyclic oximas](https://cloudfront.jove.com/CDNSource/teasers/58508.jpg)
