Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.

Yöntem makalesi

Bir Upatinib Ara Maddesinin Ölçeklendirilmiş Hazırlanması, ACT051-3

2K görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/64514

⸱

7 Nisan 2023

 ,  ,  ,  , 
1Aneo Chem-Tech Co., Ltd

Bu makalede

Özet

Burada, Upatinib'in ara tert-bütil (5-toluensülfonil-5h-pirrol [2,3-b] pirazin-2-il) karbamatının (ACT051-3) ölçeklendirilmiş sentezi için bir protokol sunuyoruz.

Özet

Bir Janus kinaz inhibitörü ilacı olan Upatinib, bağışıklık hastalıklarını tedavi etmek için bir biyoteknoloji şirketi tarafından geliştirilmiştir. Tert-bütil (5-toluensülfonil-5h-pirrol [2,3-b] pirazin-2-il) karbamat bileşiği (ACT051-3), Upatinib'in önemli bir ara maddesidir. Bugüne kadar, bu ara bileşiğin (ACT051-3) istikrarlı endüstriyel üretimi bildirilmemiştir. Bu çalışmada, ACT051-3 bileşiğinin spesifik sentez yöntemini ve sürecini laboratuvar sentezi, pilot ölçek büyütme ve endüstriyel üretim açısından tanımladık. ACT051-3 için proses rotasının araştırılması sırasında, reaksiyon koşullarında birçok uygun ayarlama ve iyileştirme yapıldı ve sonunda ACT051-3 için optimum endüstriyel üretim prosesinin başarılı bir şekilde geliştirilmesine yol açtı. Reaksiyon süresi, reaksiyonda yer alan potasyum karbonatın durumunu değiştirerek neredeyse iki katına çıkarıldı ve bu da reaksiyon verimliliğini büyük ölçüde artırdı. Ek olarak, reaksiyona N, N-diizopropiletilamin (DIPEA) ekleyerek, pahalı katalizör Pd (OAc) 2'nin miktarı 2,5 kat azaltıldı, üretim maliyetlerini önemli ölçüde düşürdü, bu işlem yolunun fizibilitesini ve ACT051-3'ün endüstriyel üretimini doğruladı ve bu önemli ara ürün için pazar talebini karşıladı.

Giriş

Upatinib, son yıllarda bağışıklık bozukluklarının tedavisinde dünya çapında popüler bir Janus kinaz 1 (JAK1) inhibitörü haline gelmiştir 1,2. Bu ilaç psoriatik artrit (PsA)3,4, romatoid artrit (RA)5,6,7 ve atopik dermatit (AD)8,9 üzerinde önemli terapötik etkiler göstermiştir. Ek olarak, yüksek seçiciliği10 nedeniyle, Upatinib çok çeşitli klinik uygulamalara sahiptir. Tert-bütil (5-tosyl-5h-pyrolo [2,3-b] pyrazin-2-yl) karbamat (ACT051-3), Upatinib'in önemli bir ara maddesidir. Ana yapısal bileşenleri, bağışıklık ve tümör hastalıklarının tedavisi için yeni azot içeren trisiklik kinaz inhibitörlerinin hazırlanmasında kullanılabilen pirrol halkası ve pirazin halkasıdır11.

Pilot ölçek büyütme, laboratuvar pilot çalışması tarafından belirlenen proses rotasının ve koşullarının orta ölçekli bir ölçek büyütmesidir (50x-100x), ardından en iyi endüstriyel üretim ve işletme koşullarını belirlemek için proses testi, endüstriyel araştırma ve optimizasyon12.

Şu anda, bu ara bileşik (ACT051-3) için laboratuvar sentez yolları bildirilmiştir, ancak düşük verim, karmaşık reaksiyonlar ve yüksek ekipman gereksinimleri sorunları nedeniyle yalnızca küçük ölçekte gerçekleştirilmiştir ve bunlar hala optimize edilecek çok fazla alana sahiptir11,13,14,15. Bununla birlikte, şu anda ACT051-3 ara bileşiğinin pilot ölçek büyütme ve endüstriyel üretimi için herhangi bir proses rotası bildirilmemiştir.

Bu nedenle, bu çalışmada, daha iyi bildirilen laboratuvar sentetik yollarına atıfta bulunarak, ACT051-3 bileşiğinin pilot ölçek büyütme ve üretim rotasını araştırdık. Orijinal laboratuvar sentez yolu ile karşılaştırıldığında, reaksiyon koşullarında birçok uygun ayarlama ve iyileştirme yapılmış ve reaksiyon sonuçlarını etkileyebilecek diğer faktörler araştırılmıştır. Son olarak, optimum rota için en uygun proses parametreleri belirlendi ve ACT051-3'ün pilot ölçek büyütmesi ve üretimi için uygun, kullanımı kolay, düşük maliyetli ve çevre dostu bir proses rotası elde ettik.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Protokol

1. ACT051-2 ve ACT051-3 bileşiklerinin pilot ölçekli sentezi

  1. 2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine sentezi (ACT051-2)
    1. Yuvarlak tabanlı bir şişede, 50.0 g bileşik 2-bromo-5H-pirolo [2,3-b] pirazin (ACT051-1; 0.25 M) 15 mL N, N-dimetilformamid (DMF; 3 V) içinde çözün.
    2. Azot koruması altındaki reaksiyon çözeltisine 65.3 g diizopropiletilamin (DIPEA; 0.51 M) ekleyin (bir gaz ve nem bariyeri sağlayın) ve sıcaklığı soğuk su banyosundan 0-5 ° C'ye soğutun. Azot koruması için, reaktörün basıncını -0.75--0.8 MPa'ya pompalayın, ardından basıncı 0.1 MPa'da dengelemek içinN2'yi geçin.
    3. 12 mL DMF (0.32 M) içinde çözünmüş 60.20 g TsCl ekleyin. Ilık su banyosundan sıcaklığı 20-30 ° C'ye yükseltin ve yaklaşık 1 saat karıştırın. Karışıma soğuk su (600.0 mL, 0-10 °C) ekleyin ve 1 saat daha karıştırın.
    4. Filtre kağıdı ile doldurulmuş bir zımpara tahtası ile cam bir huni kullanarak ürünü vakum altında filtreleyin. Birkaç kez suyla (200.0 mL) yıkayın ve% 78'lik bir verime sahip soluk sarı bir katı (ACT051-2) elde etmek için elektrikli bir termostatik kurutma fırını kullanarak kurutun.
  2. Tert-bütil (5-toluensülfonil-5H-pirrol [2,3-b] pirazin-2-il) karbamat sentezi (ACT051-3)
    1. 176.11 g ACT051-2'yi 366.31 g 1,4-dioksan içinde üç portlu yuvarlak tabanlı bir şişede çözün.
    2. Çözeltiye 65.75 g tert-bütil karbamat, 138.21 g granüler potasyum karbonat (2.0 eq), 11.57 g ksanfos (0.04 eq) ve 2.25 g Pd (OAc)2 (ağırlıkça% 1.28) ekleyin.
    3. Karışımı 105 ° C'ye ısıtın ve azot atmosferi altında 7 saat karıştırın. Karışımın oda sıcaklığına soğumasını bekleyin ve ürünü bir Buchner hunisi ile filtreleyin (filtre kağıdı açıklığı 80-120 μm'dir).
    4. Filtre kalıntısını etil asetat (200 mL) ile yıkayın. Ürünü -0,095 MPa basınç değeri ile 50-60 ° C'de düşük basınç altında konsantre etmek için sirkülasyonlu bir su vakum pompası kullanın. Basıncı korumak ve koyu kahverengi bir yağ elde etmek için pompayı çalışır durumda tutun.
    5. Ham ürünü kolon kromatografisi ile saflaştırın, petrol eteri ve etil asetat (V / V, 10/1) ile salınım yaparak hedef bileşiği% 93.5'lik bir verime sahip beyaz bir katı olarak elde edin.

2. ACT051-2 ve ACT051-3 bileşiklerinin pilot ölçek büyütme sentezi

  1. 2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine'in pilot ölçek büyütme sentezi (ACT051-2)
    1. Üç portlu yuvarlak tabanlı bir şişeye 1,0 kg ACT051-1 (5,05 M) ve 1,305 kg DIPEA (10,1 M) ekleyin. Şişeye 3 L DMF (3 V) ekleyin ve katıyı çözün. Reaksiyon karışımını 35 °C'ye ısıtın.
    2. Reaksiyon çözeltisine 1.203 kg TsCl (6.31 M) ekleyin ve 1 saat karıştırın. Reaksiyonun tamamlanması ince tabaka kromatografisi (TLC) ve yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) ile doğrulanana kadar karışımı karıştırın. Kısacası, az miktarda reaksiyon ürünü alın ve bunu TLC izlemeye tabi tutun. TLC neredeyse hiç hammadde kalmadığını gösterdiğinde, numuneyi HPLC merkezi kontrolüne gönderin ve hammaddeye reaksiyonu veya ürün oranını 0.1 / 99.9 olarak tespit edin.
    3. 8.4 L soğuk suya dökün ve 0.5 saat daha karıştırın. Tüm sıvıları bir Buchner hunisi ile filtreleyin (filtre kağıdı açıklığı 80-120 μm'dir) ve ham ürünü 600 mL su ile durulayın.
    4. Elde edilen ürünü elektrikli termostatik etüv fırını kullanarak gece boyunca 70 ° C'de kurutun ve% 94.9 verime sahip bir ürün elde edin.
  2. Tert-bütil (5-toluensülfonil-5H-pirrol [2,3-b] pirazin-2-il) karbamatın (ACT051-3) pilot ölçek büyütme sentezi
    1. Reaksiyon su ısıtıcısına 3.31 L tert-amil alkol ve 4.97 L toluen (V / V, 2/3) ekleyin.
    2. Çözeltiye 1.66 kg ACT051-2, 0.83 kg tert-bütil karbamat, 1.301 kg toz potasyum karbonat, 0.11 kg ksantos ve 0.31 kg DIPEA ekleyin.
    3. Adım 1.1.2'de olduğu gibi azotu üç kez boşaltın, bu 3x'i tekrarlayın ve azot koruması altındaki reaksiyon çözeltisine 10 g Pd(OAc)2 (ağırlıkça %0,60) ekleyin.
    4. Reaksiyon karışımını 90 ° C'ye ısıtın ve 4 saat karıştırın. Karışımı 40 °C veya altına soğutun.
    5. Reaksiyon çözeltisini, filtre yardımcısı olarak diyatomit kullanarak ve filtre kekini tolüen ile yıkayarak bir Buchner hunisiyle (filtre kağıdı açıklığı 80-120 μm'dir) filtreleyin.
    6. Filtreyi toplayın ve konsantre edin. Filtreyi -0,095 MPa basınç değeri ile 50-60 ° C'de düşük basınç altında konsantre etmek için sirkülasyonlu bir su vakum pompası kullanın. Basıncı korumak için pompayı çalışır durumda tutun.
    7. 300 mL heptan ekleyin ve 20 dakika karıştırın. Reaksiyon çözeltisini bir Buchner hunisi ile tekrar filtreleyin (filtre kağıdı açıklığı 80-120 μm'dir) ve ham ürünü heptan ile durulayın (50 mL, üç kez). Kurutun ve% 96.3'lük bir verimle ürünü elde edin.

3. ACT051-2 ve ACT051-3 bileşiklerinin endüstriyel üretimi

  1. 2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine endüstriyel üretimi (ACT051-2)
    1. Reaktörün temiz ve susuz olduğunu onaylayın ve karıştırma cihazının açılırken ses çıkarmadığından ve reaktörün alt tahliye vanasının kapatıldığından emin olun.
    2. 2.000 L emaye reaktörüne 355,50 kg DMF (3 V) ekleyin ve karıştırmaya başlayın. Çözeltiye 125,04 kg ACT051-1 (1,0 eq) ve 164,8 kg DIPEA (2,0 eq) ekleyin.
    3. Azot koruması altında sıcaklığı 20-25 °C'ye düşürün. 3 saat içinde 10 parti halinde 25-35 °C'de 150,22 kg TsCl (1,25 eq) ekleyin.
    4. Karışımın 25-35 ° C'de kalmasına izin verin ve 2 saat boyunca karıştırın. Başka bir 2.000 L reaktörde 750,20 kg soğuk su (3-4 ° C) hazırlayın.
    5. HPLC ile reaksiyonu izleyin ve kalan hammadde% 0,5 olduğunda reaksiyonun tamamlandığını onaylayın.
    6. Soğuk suyu (3-4 °C) reaksiyon karışımına ekleyin ve 15-30 °C'de 1,5 saat boyunca karıştırın. Filtratı toplayın ve nötr hale gelene kadar suyla (250-500 kg, 2-4 V) durulayın (pH kağıdı kullanılarak test edilmiştir).
    7. % 95.5 verime sahip açık kahverengi bir katı elde etmek için ürünü 60-65 ° C'de 30.5 saat kurutun.
  2. Tert-bütil (5-toluensülfonil-5H-pirrol [2,3-b] pirazin-2-il) karbamatın endüstriyel üretimi (ACT051-3)
    1. Reaktörün temiz ve susuz olduğunu onaylayın ve karıştırma cihazının normal olduğundan ve reaktörün alt tahliye vanasının kapalı olduğundan emin olun.
    2. 2.000 L emaye reaktörüne 340,10 kg tert-amil alkol (2 V) ve 552,50 kg toluen (3 V) ekleyin ve karıştırmaya başlayın.
    3. Çözeltiye 212.40 kg ACT051-2 (1.0 eq), 106.00 kg tert-bütil karbamat (1.5 eq), 166.70 kg toz potasyum karbonat (2.0 eq), 14.10 kg ksanthos (0.04 eq), 39.40 kg DIPEA (0.5 eq) ve 1.06 kg Pd(OAc)2 (ağırlıkça %0.5) ekleyin.
    4. Azotu dört kez değiştirin, karışımın azot koruması altında 85-95 ° C'ye ısınmasına izin verin ve 3 saat karıştırın. HPLC ile reaksiyonu izleyin ve kalan hammadde% 0.44 olduğunda reaksiyonun tamamlandığını onaylayın.
    5. Reaksiyon sıcaklığını 20-30 ° C'ye soğutun. Çözeltiyi gruplar halinde toplayın ve 30 dakika boyunca 125 L'lik plastik bir kovaya yerleştirin.
    6. Reaksiyon çözeltisini, filtre yardımı olarak diyatomit kullanarak ve filtre kekini toluen (185.20-370.40 kg, 1-2 V) ile yıkayarak kimyasal bir emme filtresi varili (filtre torbası açıklığı 10-15 μm'dir) ile filtreleyin.
    7. Filtreyi bir emaye kapta toplayın ve -0.095 MPa basınç değeri ile 10 saat boyunca 55-65 ° C'de düşük basınç altında sirkülasyonlu bir su vakum pompası kullanın. Basıncı korumak ve ürün bileşiğini viskoz bir sıvı olarak elde etmek için pompayı çalışır durumda tutun.
    8. Toluen pompalayarak ve reaksiyona devam ederek ürünü iki kez buharlaştırın. Nihai ürünü 4 saat konsantre edin. Elde edilen ürünü,% 98.5'lik bir verime sahip bir katı elde etmek için heptan ve etil asetat (V / V, 10/1-3 / 1) ile salınan kolon kromatografisi ile saflaştırın.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Sonuçlar

Bu çalışma, Upatinib'in önemli ara maddesi ACT051-3 için ölçeklendirilmiş sentez sürecini sağlamaktadır (Şekil 1 ve Şekil 2). Protokol bölümü (adım 1-3) özellikle ACT051-2 bileşiğinin gram dereceli sentezini, pilot ölçekli kilogram dereceli sentezini ve ölçek büyütme üretim adımını ve ara ACT051-3'ü gösterir.

ACT051-2 bileşiği için en uygun rotanın araştırılması sırasında, Tablo 1'de gösterildiği gibi, katı TsCl'nin r...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Tartışma

Reaksiyon sıcaklığı, zamanı, reaksiyon reaktiflerinin seçimi ve malzemelerin oranı dahil olmak üzere sentezin reaksiyon koşulları, özellikle ölçek büyütme üretimi için reaksiyonun fizibilitesini, verimini, saflığını ve üretim maliyetini etkiler.

ACT051-2'nin laboratuvar sentezinde, sıvı formdaki TsCl (DMF'de çözünmüş; adım 1.1.3) reaksiyonda kullanılabilir; Bununla birlikte, pilot ölçek büyütme sentezi veya endüstriyel üretim için uygun değildir, çünkü bu reaksiyon için sıvı TsCl kullanılması,...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Açıklamalar

Yazarların açıklayacak hiçbir şeyi yok.

Teşekkürler

Burada bahsedilecek bir onay yok.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi
AdŞirketKatalog numarasıYorumlar
2-bromo-5H-pirolo [2,3-b] pirazinNanjing Cook Biyoteknoloji Co, Ltd
1,4-dioksanLiaoning aşçı Biotechnology Co., LtdGenel Reaktif
1H NMRBruker AVIII 500
% 37 klorür asit moleküler sınıfNEON02618 NEON
4-toluensülfonil klorür (TsCl)Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd.AR A2010137
Anti-Tavuk IgY (H + L), yüksek oranda çapraz adsorbe edilmiş, CF  EşekSigma-AldrichSAB4600031
Anti-fare IgG (H+L), F(ab′)2Sigma-AldrichSAB4600388
BD FACSCanto IIBD BiosciencesBF-FACSC2
BD FACSDiva CS& T araştırma boncukları (CS& T araştırma boncukları)BD Biosciences655050
BD FACSDiva yazılımı 7.0BD Biosciences655677
Sığır serum albüminiSigma-AldrichA4503
Santrifüj 5702 REppendorfZ606936
Sirkülasyonlu su vakum pompasıGuangzhou Zhiyan Instrument Co., LtdSHZ-D(figure-materials-1)
CML lateks, %4 w/vInvitrogenC37253
DiatomitGuangzhou Qishuo Chemical Co., Ltd./
Çift konili döner vakumlu kurutucuJiangsu Yang-Yang Kimyasal Ekipman Fabrikası A.ŞSZE-500T
emaye su ısıtıcısıJiangsu Yang-Yang Kimyasal Ekipman Fabrikası A.Ş.CS-03-0021000L / 2000L
heptanNanjing Cook Biyoteknoloji Co., Ltd.Genel Reaktif
HPLC Guangzhou aoyi Technology Trading Co., LtdLC-2030C 3D
Büyük ölçekli döner buharlaştırıcılarGuangzhou Xingshuo Instrument Co., Ltd.RE-2002
Düşük sıcaklık ve sabit sıcaklıkta karıştırma reaksiyon banyosuGuangzhou Yuhua Instrument Co., LtdXHDHJF-3005
Düşük sıcaklık soğutucu sirkülasyon pompasıGuangzhou Jincheng Scientific Instrument Co., LtdXHDLSB-5/25
Megafuge 8R ThermoScientificTS-HM8RN
, N-Diizopropil etilamin (DIPEA)Apicci PharmGenel Reaktif
N-dimetilformamid (DMF)Guangzhou çan Biyoteknoloji Co., LtdGenel Reaktif
Oktanoid asitSigma-AldrichO3907
Pd(OAc)2Xi'an Katalizör Yeni Malzemeler Co., ltd.
Fosfat tamponlu tuzlu suSigma-Aldrich1003335620
Potasyum karbonat (K2CO3)Guangzhou Zhonghua Trade Co.,Ltd.Genel Reaktif
Tert amil alkolNanjing Cook Biotechnology Co., Ltd.Genel Reaktif
tert-Bütil karbamatNanjing Cook Biotechnology Co., Ltd.Genel Reaktif
Termo Karıştırıcı Isı/SoğutmaKASVIK80-120R
toluenLiaoning aşçı Biyoteknoloji Co, LtdGenel Reaktif
Vakumlu kurutma fırınıGuangzhou Yuhua Instrument Co., LtdDZF-6090
Su//
XantphosLiaoning aşçı Biyoteknoloji Co., LtdAsp20-44892
19120110. 200704

Kaynaklar

  1. Kerschbaumer, A., et al. Points to consider for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases with Janus kinase inhibitors: a systematic literature research. RMD Open. 6 (3), e001374(2020).
  2. Fragoulis, G. E., Brock, J., Basu, N., McInnes, I. B., Siebert, S. The role for JAK inhibitors in the treatment of immune- mediated rheumatic and related conditions. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 148 (4), 941-952 (2021).
  3. Shaw, T., et al. P220 Long-term safety profile of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, or ankylosing spondylitis. Rheumatology. 61, 133(2022).
  4. Keeling, S., Maksymowych, W. P. JAK inhibitors, psoriatic arthritis, and axial spondyloarthritis: a critical review of clinical trials. Expert Review of Clinical Immunology. 17 (7), 701-715 (2021).
  5. Fleischmann, R., et al. Safety and efficacy of elsubrutinib or upadacitinib alone or in combination (ABBV-599) in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response or intolerance to biological therapies: a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 2 trial. The Lancet Rheumatology. 4 (6), e395-e406 (2022).
  6. Stamatis, P., Bogdanos, D. P., Sakka, L. I. Upadacitinib tartrate in rheumatoid arthritis. Drugs of Today. 56 (11), 723-732 (2020).
  7. Rubbert-Roth, A., et al. Trial of upadacitinib or abatacept in rheumatoid arthritis. The New England Journal of Medicine. 383 (16), 1511-1521 (2020).
  8. Asfour, L., Getsos Colla, T., Moussa, A., Sinclair, R. D. Concurrent chronic alopecia areata and severe atopic dermatitis successfully treated with upadacitinib. International Journal of Dermatology. 61 (11), e416-e417 (2022).
  9. Cantelli, M., et al. Upadacitinib improved alopecia areata in a patient with atopic dermatitis: A case report. Dermatologic Therapy. 35 (4), e15346(2022).
  10. Traves, P. G., et al. JAK selectivity and the implications for clinical inhibition of pharmacodynamic cytokine signalling by filgotinib, upadacitinib, tofacitinib and baricitinib. Annals of the Rheumatic Diseases. 80 (7), 865-875 (2021).
  11. Rozema, M. J., et al. Development of a scalable enantioselective synthesis of JAK inhibitor upadacitinib. Organic Process Research & Development. 26 (3), 949-962 (2022).
  12. Wynn, J. P., Hanchar, R., Kleff, S., Senyk, D., Tiedje, T. Biobased technology commercialization: the importance of lab to pilot scale-up. Metabolic Engineering for Bioprocess Commercialization. , Springer. 101-119 (2016).
  13. Tang, C., et al. Influenza virus replication inhibitor and use thereof. , US202000283454A1 (2020).
  14. Ren, Q., et al. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof. Center for Biotechnology Information. , US20200339564A1 (2020).
  15. Van Epps, S., et al. Design and synthesis of tricyclic cores for kinase inhibition. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23 (3), 693-698 (2013).
  16. Paul, F., Patt, J., Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed formation of carbon-nitrogen bonds. Reaction intermediates and catalyst improvements in the hetero cross-coupling of aryl halides and tin amides. Journal of the American Chemical Society. 116 (13), 5969-5970 (1994).
  17. Zhou, T., Ji, C. L., Hong, X., Szostak, M. Palladium-catalyzed decarbonylative Suzuki-Miyaura cross-coupling of amides by carbon-nitrogen bond activation. Chemical Science. 10 (42), 9865-9871 (2019).
  18. Sain, S., Jain, S., Srivastava, M., Vishwakarma, R., Dwivedi, J. Application of palladium-catalyzed cross-coupling reactions in organic synthesis. Current Organic Synthesis. 16 (8), 1105-1142 (2019).
  19. Takale, B. S., Kong, F. Y., Thakore, R. R. Recent applications of Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura and Buchwald-Hartwig couplings in pharmaceutical process chemistry. Organics. 3 (1), 1-21 (2021).

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Yeniden basım ve izinler

Daha fazla makale keşfet

Upatinib Ara ÜrünüACT051-3 SenteziJanus Kinaz İnhibitörüEndüstriyel Ölçekli SentezPilot Ölçek BüyütmePotasyum Karbonat ReaksiyonuPaladyum Asetat KatalizörüDiisopropiletilamin DIPEATosil Klorür ReaksiyonuKolon Kromatografisi
Bir Upatinib Ara Maddesinin Ölçeklendirilmiş Hazırlanması, ACT051-3
Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.