6.12: Hücre İçi Sinyal Kaskadları

Hücre içi sinyal kaskadları, hücre dışı olarak gelen bir sinyali yükseltir ve onu amaçlanan transkripsiyon, translasyon, protein modifikasyonları, enzim aktivasyonu, hücresel metabolizma, mitoz ve / veya apoptoza neden olan hücre içi hedefine yönlendirir.

En temel sinyal kademeleri, ikincil habercilerin aktivasyonu ve kinazların salınmasını içerir. Kinazlar, onlara bir fosfat grubu ekleyerek proteinleri ve enzimleri etkinleştirir veya devre dışı bırakır. Fosfatazlar fosfat gruplarını uzaklaştırarak proteinlerin deaktivasyonu veya yeniden aktivasyonu ile sonuçlanır.

Döngüsel AMP (cAMP) yolu, ikinci habercisi olan cAMP için adlandırılmıştır. Bu yol çoğunlukla, bir ligand G—bağlı bir protein reseptörüne bağlandığında başlatılır. G—proteini reseptörden ayrılır ve ATP’den cAMP’yi sentezlemek için adenilat siklazı tetikler. Her ligand—reseptör etkileşimi için birden fazla cAMP molekülü —sinyali yükseltme— oluşturulur.

cAMP, protein kinaz A’yı (PKA) aktive eder. PKA, iki düzenleyici alt birim ve iki aktif alt birim içeren bir tetramer moleküldür. Dört cAMP molekülü bir PKA molekülü ile etkileşime girdiğinde, iki aktif alt birimi serbest bırakır. Bu PKA alt birimleri, hedef proteinleri ve enzimleri fosforile eder. Gen ekspresyonu durumunda, PKA, çekirdekte bir transkripsiyon faktörü olan CREB’i aktive eder.

Ligand ve reseptör olan hücre içi sinyal kaskadlarından önce gelen adımlar — yukarı akış olayları olarak adlandırılır. cAMP yolundan sonra gelenler — yukarıdaki örnekte CREB’nin fosforilasyonu — aşağı akış olayı olarak adlandırılır. Bu yolların dahil olabileceği çok sayıda yukarı ve aşağı akış olayı vardır.

Daha karmaşık bir sinyal kaskadı, diğer kinazları aktive eden bir dizi sıralı kinazı içeren Ras—Raf—MAP Kinaz yolağıdır. Bu yolda, küçük bir GTPaz enzimi olan Ras, bir büyüme faktörü reseptörüne bağlandığında (yukarı akış olayı) aktive olur. Ras daha sonra Raf— veya MAP kinaz kinaz kinazı (MAP3K) aktive eder. MAP3K fosforile eder ve böylece başka bir kinaz—MAP kinaz kinazı (MAP2K, MEK olarak da adlandırılır) aktive eder. Bu kinaz, fosforilasyon yoluyla MAP kinazı (MAPK, ERK olarak da adlandırılır) aktive eder. MAPK, çeşitli transkripsiyon faktörlerini (aşağı akış olayları) fosforile edebildiği çekirdeğe göç eder. Böyle bir transkripsiyon faktörü, hücre proliferasyonu ve kanserde rol oynayan myc gen ailesinin transkripsiyonunu başlatan c— myc ’dir. Ras—Raf—MAP kinaz yolu, büyüme faktörlerinin getirdiği harici sinyali yükseltmek için birden fazla kinaz kullanır ve daha basit cAMP yolundan daha karmaşıktır.

İkincil haberciler ismi verilen diğer hücre içi sinyal kaskadları, Phosphoinositol, Arachidonic acid ve Cyclic GMP sistemleridir.

- [Eğitmen] Harici bir ligand zardaki bir reseptöre bağlandığında ikinci bir haberciyi tetikler, bu da sinyali yönlendiren ve yükselten bir dizi hücre içi sinyal kaskadlarını aktive eder. Döngüsel AMP yolu bir örnektir ve ikinci haberci olan döngüsel AMP'yi kullanır. Bu yol bazı dış ligandlarca tetiklenebilir, adrenalin gibi, bu da transmembran G-protein kenetli bir reseptöre bağlanır, reseptörde bir konformasyonal değişiklik yaratır ve G-protein alt birimlerinin ayrışması ile sonuçlanır.

Daha sonra adenilat siklaz uyarılır ve ATP kullanılarak tek bir kenetli reseptörden çok sayıda molekül üreten döngüsel AMP'yi sentezler, böylece sinyali yükseltir. Dört döngüsel AMP molekülü, iki protein kinaz A (PKA) molekülünü aktive eder. PKA, birçok farklı enzimi ve diğer proteinleri fosforile eder.

Bu örnekte PKA çekirdeğe doğru yer değiştirir ve gen ekspresyonunu düzenleyen bir transkripsiyon faktörü olan CREB'i fosforile eder. Fosfattazlar gibi belli enzimler aktifleşmiş proteinlerden fosfat gruplarını çıkardıklarında hücre içi kaskadlar durur ve daha sonra da bozunurlar.