19.6: Elektron Taşıma Zinciri: Kompleks I ve II

Mitokondriyal elektron taşıma zinciri (ETC), ökaryotik hücrelerdeki ana enerji üretim sistemidir. Bununla birlikte, mitokondri, oksidatif fosforilasyon sırasındaki büyük elektron akışı nedeniyle sitotoksik reaktif oksijen türleri (ROS) de üretir. Kompleks I, süperoksit radikallerinin birincil kaynaklarından biri olsa da, Kompleks II tarafından ROS üretimi nadirdir ve sadece mutasyona uğramış komplekslere sahip kanser hücrelerinde gözlenebilir.

ROS üretimi, sağlıklı bir hücrede normal hücresel sinyalleşme süreçleri için gerekli olan orta seviyelerde düzenlenir ve korunur. Bununla birlikte, kanser hücreleri daha yüksek bir antioksidan kapasiteye sahiptir ve kanser hücresi ölümüne neden olmadan pro-tümörjenik yolları tetikleyen bir seviyede ROS bakımını sağlar. Bu nedenle, kanser hücreleri, yüksek bir ROS temizleme oranını dengeleyen yüksek bir ROS üretim hızı ile değiştirilmiş bir redoks ortamına sahiptir. Kanser hücrelerinin bu benzersiz özelliği, onları ROS seviyelerindeki değişikliklere normal hücrelerden daha duyarlı hale getirir. ETC’de düzenli elektron akışını engelleyen inhibitör bileşikler ayrıca mitokondriyal hücre ölüm yolunu da tetikleyebilir. Örneğin, metformin, resveratrol ve fenretinid gibi ETC inhibitörleri, solunum komplekslerinin normal işleyişini bozar. Bu, ROS üretimini kanser hücrelerinin antioksidan kapasitesini aşan bir seviyeye yükseltir ve ölümlerine neden olur.

Kompleks I, mitokondriyal solunum fonksiyonlarını bloke eden ve pankreas ve meme kanseri hücreleri de dahil olmak üzere çeşitli kanser hücresi türlerinde programlanmış hücre ölümünü indükleyen AMP ile aktive edilmiş bir protein kinaz olan metformin tarafından inhibe edilir. Kompleks II’deki mutasyonlar, nadir olmasına rağmen, periferik sinir sisteminin karotis vücut duyu organının tümörlerine yol açabilir.

Kanserin yanı sıra, elektron taşıma zinciri komplekslerindeki anormal aktivite veya eksiklik, insan nörodejeneratif hastalıklarıyla ilişkilendirilmiştir. Örneğin, Parkinson hastalığında, kompleks I’in fonksiyon eksikliği vardır. Benzer şekilde, kompleks II’deki kusurlar Huntington hastalığı ile ilişkilendirilmiştir.