14.2: Kanonik Wnt Sinyal Yolu

Wnt ailesi proteinleri, isimlerini Drosophila’daki Wingless geninin ve omurgalılardaki Integrated geninin bir portmantosundan alan salgılanan, lipid modifiye edilmiş glikoproteinlerdir – her ikisi de Wnt proteinlerini kodlar.

Bu protein ailesi, tüm hayvanlarda çok sayıda kritik gelişimsel olayı kontrol eden korunmuş bir sinyal yolunu düzenler.

Örneğin, Wnt’nin hücre kaderinin belirlenmesinde – hücrelerin hayatta kalıp kalmayacağı, bölüneceği veya apoptoza uğrayıp uğramayacağı – ayrıca hücre motilitesi ve polaritesi- ve organogenezi ve kök hücre yenilenmesinde rolleri vardır.

İnsanlarda genleri üç farklı yolla düzenleyebilen 19 farklı Wnt proteini vardır.

Bu yolların üçünde de, hedef hücrelerdeki sinyalleşmeye, Frizzled reseptörleri adı verilen transmembran reseptörleri ve ayrıca düşük yoğunluklu lipoprotein ile ilgili proteinler veya LRP’ler gibi koreseptörler aracılık eder.

Wnt proteini, bir Wnt-Frizzled-coreceptor kompleksi oluşturmak için bu proteinlere bağlanır.

Ancak bu noktada, üç yol birbirinden ayrılır.

Wnt β-katenin yolu olarak bilinen kanonik yol, gen transkripsiyonunun düzenlenmesinde önemli bir rol oynayan ve aynı zamanda hücre-hücre yapışması sırasında kaderin-katenin-aktin kompleksinin çok önemli bir parçası olan protein β-kateninin parçalanmasını düzenler.

Wnt sinyalinin yokluğunda, sitozolik β-katenin, proteazom tarafından bozunma için bozunma kompleksi tarafından sürekli olarak fosforile edilir ve her yerde bulunur.

Bununla birlikte, Wnt proteininin Frizzled ve LRP proteinine bağlanması, bozunma kompleksinin aktivitesini, bozunma kompleksinin ana bileşenleri olan axin, GSK3 ve CK1’in işe alınmasına yardımcı olan darmadağınık adı verilen bir fosfoprotein yardımıyla kesintiye uğratır.

Bu, sitoplazmik β-katenin seviyelerinin artmasına ve bunun çekirdeğe translokasyonuna neden olur, burada T hücresi ailesinin transkripsiyonel faktörlerine bağlanır, Gro baskılayıcısının yerini alır ve Wnt hedef genlerinin ekspresyonunu indükler.

En belirgin Wnt hedef genlerinden ikisi siklin D1 ve c-myc’dir. Her ikisi de onkogenlerdir, hücre büyümesinin ve çoğalmasının yanı sıra hücre ölümünün uyarılmasını düzenler.

Wnt sinyal yolundaki bir anormallik nedeniyle aşırı ekspresyonları, kontrolsüz hücre büyümesine ve çoğalmasına ve nihayetinde kanserin ilerlemesine yol açabilir.