17.4: Pozitif Regülatör Molekülleri

Pozitif düzenleyici moleküller, iki protein grubunun etkileşimi yoluyla hücre döngüsünün çeşitli aşamalarından geçişi teşvik eder: siklinler ve siklin bağımlı kinazlar veya Cdk’ler.

Memeli hücreleri, hücre döngüsünde yer alan dördü Cdk1, Cdk6, Cdk4 ve Cdk2 olmak üzere yaklaşık dokuz Cdk içerir.

Herhangi bir Cdk’nın aktivitesi ve özgüllüğü, siklinlerin bağlanmasına bağlıdır. Siklinler G1, G1/S, S veya M fazı siklinleri olarak gruplandırılır ve ekspresyonları tetikledikleri aşamaya özgüdür

Örneğin, G1 fazında, siklin D, Cdk4 ve Cdk6’ya bağlanır ve hücreyi geç G1 fazına teşvik eder.

Daha sonra, siklin E birikir ve Cdk2 ile bir kompleks oluşturur. Siklin E-Cdk2 kompleksi, siklin D-Cdk4/6 ile birlikte, hücreleri geri dönüşü olmayan bir şekilde döngüye bağlayan G1’den S’ye geçişi tetikler.

S fazının başlangıcında, siklin-E yüksek kalır ve Cdk2’ye bağlı kalır. Ek olarak, siklin-A seviyesi yükselir ve Cdk2 ile birleşir. Her iki kompleks de DNA replikasyonundan doğrudan sorumludur.

Siklin E seviyeleri düşmesine rağmen, siklin-A seviyeleri S ve G2 fazları boyunca yüksektir. G2-M geçişinde, siklin A seviyeleri düşer ve siklin B seviyeleri yükselir.

Siklin B, Cdk1 ile birleşerek mitozun başlamasını tetikler. Mitotik siklinlerin seviyeleri mitozun ortasında düşer ve böylece Cdk’yi inaktive eder.

Aktif olmayan Cdk, substrat proteininin aktif bölgeye erişimini engelleyen bir protein döngüsüne sahiptir. Sadece belirli bir siklin Cdk’ya bağlandığında, döngü aktif bölgeden uzaklaşır ve böylece Cdk’yi kısmen aktive eder.

Cdk-siklin kompleksinin tam aktivasyonu, Cdk aktive edici kinaz veya CAK adı verilen başka bir enzime bağlıdır.

CAK, aktif bölgenin yakınındaki bir amino asidi fosforile ederek Cdk’da konformasyonel bir değişikliğe neden olur, bu da Cdk-siklin kompleksinin hedef proteinlerini fosforile etmesini ve spesifik hücre döngüsü aşaması olaylarını indüklemesini sağlar.