20.4: Kanser Hücrelerinde Adaptif Mekanizmalar

Kanser hücreleri, DNA onarım mekanizmalarındaki kusurlar nedeniyle genetik değişiklikleri anormal derecede hızlı bir şekilde biriktirir. Evrimsel bir perspektiften bakıldığında, bu tür genetik kararsızlık kanser gelişimi açısından avantajlıdır. Mutant hücre dizileri, kansere doğru ilerlemelerine katkıda bulunan bir dizi faydalı mutasyon biriktirir.

Kanser hücrelerinin normal hücrelere göre sahip olduğu avantajlardan bazıları şunlardır: son aşamada farklılaşmadan bölünme yeteneğinin artması, yeni kan damarı oluşumunu tetikleme, büyük bir hücre kütlesi oluşturmak için kontak inhibisyonunun üstesinden gelme, apoptozdan kaçma ve diğer dokuları istila ve kolonize etme yeteneği. Kanser hücreleri ayrıca hızlı enerji üretimi için mutasyonlara ve değişen metabolizmaya karşı artan toleransa sahiptir.

Kanser hücreleri ve telomerler

Hücresel yaşlanma genellikle telomer adı verilen kromozom uçlarının git gide kısalmasına bağlıdır. Hücreler, birbirini izleyen hücre bölünmesi döngüleri sırasında telomer kısalmasını önleyen, telomeraz adı verilen bir ters transkriptaz enzimi üretir. Ancak belirli sayıda hücre bölünmesinden sonra telomeraz enzimlerinin ifadesi azalarak hücreyi apoptoza doğru iter. Kanser hücreleri, telomeraz enzimini aşırı ifade ederek bu seçilim baskısının üstesinden gelir, bu da hücrelerin hücre bölünmesine devam etmesine ve hücresel yaşlanmayı geciktirmesine olanak tanır.

Hipoksi

Hızla büyüyen tümörlere, tüm tümör hücrelerine oksijen ve besin sağlamak için hızlı damar yapısının eşlik etmesi gerekir. Oksijenin difüzyon sınırı nedeniyle, büyük bir tümörün iç çekirdeği oksijen açısından yetersizdir ve bu nedenle hipoksik bir ortama sahiptir. Aynı zamanda kan damarlarıyla zenginleşen hücrelerin dış tabakası da çoğalmaya devam eder. İç çekirdek hücreleri, oksijen eksikliğinden dolayı yavaş yavaş canlılığını kaybetmeye başlar ve tümör kütlesi boyunca bir hücre canlılığı gradyanı yaratır. İlginçtir ki hipoksik hücreler, reaktif oksijen türlerinin üretiminin azalması ve metabolizmanın değişmesi nedeniyle radyo ve kemoterapiye karşı daha yüksek direnç gösterir.

Ayrıca hipoksik koşullar, anjiyogenez, hücrenin yaşamı ve ölümü, metabolizma, hücre-hücre adezyonu (yapışması), hücre dışı matrisin yeniden şekillenmesi, göç ve metastazda rol oynayan geniş bir gen aralığının ifadesini modüle eden hipoksi ile indüklenebilir faktörlerin (HIF) ifadesini indükler.

Kanser hücreleri, normalden daha yüksek mutasyon oranlarına yol açan kusurlu DNA onarım mekanizmaları ile karakterize bir mutatör fenotip sergiler. Kritik hücre döngüsü genlerinde bile mutasyonlara karşı toleransları, onlara normal hücrelere göre hayatta kalma avantajları sağlar.

Örneğin, normal hücreler, temas inhibisyonu olarak bilinen bir fenomende, başka bir hücreye temas ettiklerinde bölünmeyi durdururlar. Bununla birlikte, bazı hücreler temas inhibisyonunun üstesinden gelmek için mutasyona uğrayabilir ve birbirlerinin üzerine yığılarak bir tümör kütlesi oluşturabilir.

Bununla birlikte, bu tümör hücreleri sonsuza kadar çoğalmaya devam edemez. Bir noktada, hücrelerin belirli sayıda hücre bölünmesinden sonra bölünmeyi durdurduğu bir fenomen olan replikatif hücre yaşlanmasına maruz kalabilirler.

Böylece, bazı tümör hücreleri bu engeli aşmak için daha fazla mutasyona uğrar ve kanserli hale gelir. İlk olarak, hücre yaşlanmasına bağlı hücre kaybını telafi etmek için hücre bölünme hızlarını arttırırlar. İkincisi, apoptozdan kaçabilirler, bu da eski ve hasarlı hücrelerin uzun süre hayatta kalmasına neden olur.

Tümör büyür, büyük bir tümörün içindeki hücreler daha az oksijen alır - hipoksi adı verilen bir fenomen. Bu, hücrelerin büyüme yeteneğini sınırlar ve tümör içindeki hücre nekrozunu tetikleyebilir.

Kanser hücreleri bu zorluğun üstesinden iki avantajlı mutasyonla gelir. İlk olarak, anjiyogenezi teşvik ederler - hücrelere daha fazla oksijen ve besin sağlayabilen büyüyen tümörün etrafında yeni kan damarı oluşumu süreci.

İkincisi, oksidatiften glikolitik metabolizmaya metabolik bir geçiştir.

Normal hücrelerde, glikoz glikoliz ile piruvata metabolize edilir. Aerobik koşullar altında piruvat, büyük fakat daha yavaş bir ATP verimi üretmek için oksidatif fosforilasyon yoluyla metabolize edilir. Yoğun kas aktivitesi gibi anaerobik koşullar altında, hücreler piruvatı düşük fakat hızlı ATP verimi ile anaerobik glikoliz yoluyla laktata metabolize eder.

Hızlı büyümeyi hızlandırmak için kanser hücreleri, glikoliz yoluyla piruvata dönüştürülen normal hücrelerden 100 kat daha fazla glikoz alır. Daha sonra piruvat, oksijen mevcudiyetinden bağımsız olarak anaerobik glikoliz ile hızlı bir şekilde laktata metabolize edilir. Bu fenomene Warburg etkisi denir.

Anaerobik glikoliz, oksidatif fosforilasyondan daha az verimli olsa da, kanser çoğalması için hızlı ATP patlamaları sağlar.