9.9
Ökaryotik hücreler, dış uyaranlara uygun şekilde yanıt vermek ve normal fizyolojik işlevlerini sürdürmek için çok sayıda hücre içi ve hücre dışı sinyal kaskadı kullanır.
Bu sinyal kaskadları, Ras proteinleri gibi çeşitli hücre içi düzenleyici proteinler tarafından kontrol edilir.
Ras, hücre büyümesini ve çoğalmasını kontrol eden sinyal yollarının düzenlenmesinde yer alan bir GTPaz ailesidir.
Bu proteinler, plazma zarının sitoplazmik tarafına bağlanır ve iki durum arasında geçiş yapar - GTP'ye bağlı aktif durum ve GDP'ye bağlı aktif olmayan durum.
Sağlıklı bir hücrede, uygun bir sinyal molekülü, hücre yüzeyinde bulunan tirozin kinaz reseptörünü aktive eder.
Aktif reseptör, reseptör ve Ras proteini arasında bir bağlantı görevi gören adaptör proteinlerini ve Ras guanin nükleotid değişim faktörlerini veya Ras GEF'leri işe almaya yardımcı olur.
Ras GEF'ler daha sonra aktif olmayan RAS proteinine bağlı GDP'yi bir GTP ile değiştirir ve onu aktif bir duruma geçirir.
Aktif Ras proteini daha sonra mitojenle aktive olan protein kinazı veya MAP kinazını aktive etmek için sinyali bir sinyal kaskadı yoluyla iletir.
Aktif MAP kinaz, büyümeyi teşvik eden proteinleri kodlayan genleri açan ve kontrollü hücre büyümesini ve bölünmesini kolaylaştıran transkripsiyon faktörlerini fosforile eder.
Bununla birlikte, Ras, hiperaktivasyon üzerine hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına yol açabilen bir proto-onkogendir.
Normal durumlarda, hücre, aktif Ras'a bağlı GTP'yi hidrolize edebilen ve onu inaktif duruma geri dönüştürebilen Ras GTPaz aktive edici proteinler veya GAP'ler adı verilen özel proteinler kullanır.
Ancak bir Ras mutasyonu durumunda, değiştirilmiş protein, Ras GAP'lerin GTP'yi hidrolize etmesine izin vermeyebilir.
Bu, RAS'ı, dış uyaranların yokluğunda bile yapısal olarak aktif olan ve büyüme sinyallerini sürekli olarak aşağı akış sinyal moleküllerine ileten hiperaktif bir proteine dönüştürür. Sonuç, kontrolsüz hücre büyümesi ve çoğalmasıdır.
Ras genlerindeki mutasyonlar, başta kolorektal kanser olmak üzere birçok insan kanserinde etkilere sahiptir.
Ras geni tarafından kodlanan proteinler, hücre çoğalmasını, başkalaşmasını veya hücrenin yaşamını kontrol eden sinyal yollarının düzenleyicileridir. İnsanlardaki Ras gen ailesi üç ana üyeden oluşur: HRas, NRas ve KRas. Bu genler, işlevsel olarak farklı ancak yakından ilişkili dört proteini kodlar: HRas, NRas, KRas4A ve KRas4B. Mutant Ras genlerinin insan kanserine katkısı ilk olarak 1982'de keşfedildi ve bu, insan tümör oluşumunun en yaygın nedenleri arasında yer alıyor.
Ras, aktif bir GTP'ye bağlı form ile inaktif GDP'ye bağlı bir form arasında sürekli geçiş yaparak sinyallerin iletimini kolaylaştıran ve böylece molekül anahtarı görevi gören küçük GTPaz proteinlerinin bir süper ailesidir. Guanin nükleotit değişim faktörleri veya GEF'ler tarafından kolaylaştırılan GDP ile GTP değişimi, Ras proteinlerini 'etkinleştirir'. GTPaz aktive edici proteinler veya GAP'ler, GTP'nin GDP'ye hidrolizini katalize ederek Ras proteinlerini 'kapatır'. Aktif bir Ras-GTP, hücre büyümesi ve çoğalması sinyallemesinde yer alan aşağı akış efektör moleküllerini bağlar ve aktive eder.
Ras genlerindeki 12, 13 veya 61 kodonlarındaki gibi bazı spesifik nokta mutasyonları, önemli ölçüde bozulmuş proteinlerin üretimiyle sonuçlanır. Bu mutasyonlar, Ras proteinlerindeki genel GTPaz aktivitesini etkileyebilir veya proteinlerin GAP duyarlılığını bozabilir. GTP hidrolizinin yokluğu, proteinleri yapısal olarak aktif bir duruma kilitler. Mutant Ras proteinleri, dış uyaranların yokluğunda bile yoldaki aşağı akış efektör moleküllerine sürekli olarak sinyaller ileterek hücrelerin kontrolsüz çoğalmasını tetikler.
Ras mutasyonları, en yaygın olarak kolorektal karsinom, küçük hücreli dışı akciğer karsinomu ve pankreas duktal adenokarsinomunda olmak üzere, taranan tüm insan tümörlerinin yüzde 30'a kadarında bulunabilir. K-ras lokusundaki mutasyonlar, tümör numunelerinin yaklaşık yüzde 25-30'unda, N-ras mutasyonları, tümörlerin yaklaşık yüzde 8'inde, ve H-ras mutasyonları, tümörlerin yalnızca yaklaşık yüzde 3'ünde bulunur.
Ökaryotik hücreler, dış uyaranlara uygun şekilde yanıt vermek ve normal fizyolojik işlevlerini sürdürmek için çok sayıda hücre içi ve hücre dışı sinyal kaskadı kullanır.
Bu sinyal kaskadları, Ras proteinleri gibi çeşitli hücre içi düzenleyici proteinler tarafından kontrol edilir.
Ras, hücre büyümesini ve çoğalmasını kontrol eden sinyal yollarının düzenlenmesinde yer alan bir GTPaz ailesidir.
Bu proteinler, plazma zarının sitoplazmik tarafına bağlanır ve iki durum arasında geçiş yapar - GTP'ye bağlı aktif durum ve GDP'ye bağlı aktif olmayan durum.
Sağlıklı bir hücrede, uygun bir sinyal molekülü, hücre yüzeyinde bulunan tirozin kinaz reseptörünü aktive eder.
Aktif reseptör, reseptör ve Ras proteini arasında bir bağlantı görevi gören adaptör proteinlerini ve Ras guanin nükleotid değişim faktörlerini veya Ras GEF'leri işe almaya yardımcı olur.
Ras GEF'ler daha sonra aktif olmayan RAS proteinine bağlı GDP'yi bir GTP ile değiştirir ve onu aktif bir duruma geçirir.
Aktif Ras proteini daha sonra mitojenle aktive olan protein kinazı veya MAP kinazını aktive etmek için sinyali bir sinyal kaskadı yoluyla iletir.
Aktif MAP kinaz, büyümeyi teşvik eden proteinleri kodlayan genleri açan ve kontrollü hücre büyümesini ve bölünmesini kolaylaştıran transkripsiyon faktörlerini fosforile eder.
Bununla birlikte, Ras, hiperaktivasyon üzerine hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına yol açabilen bir proto-onkogendir.
Normal durumlarda, hücre, aktif Ras'a bağlı GTP'yi hidrolize edebilen ve onu inaktif duruma geri dönüştürebilen Ras GTPaz aktive edici proteinler veya GAP'ler adı verilen özel proteinler kullanır.
Ancak bir Ras mutasyonu durumunda, değiştirilmiş protein, Ras GAP'lerin GTP'yi hidrolize etmesine izin vermeyebilir.
Bu, RAS'ı, dış uyaranların yokluğunda bile yapısal olarak aktif olan ve büyüme sinyallerini sürekli olarak aşağı akış sinyal moleküllerine ileten hiperaktif bir proteine dönüştürür. Sonuç, kontrolsüz hücre büyümesi ve çoğalmasıdır.
Ras genlerindeki mutasyonlar, başta kolorektal kanser olmak üzere birçok insan kanserinde etkilere sahiptir.
From Chapter 9:
Now Playing
Kanser
5.9K Views
Kanser
13.2K Views
Kanser
13.4K Views
Kanser
6.5K Views
Kanser
6.0K Views
Kanser
6.5K Views
Kanser
5.6K Views
Kanser
9.6K Views
Kanser
5.3K Views
Kanser
5.2K Views
Kanser
3.8K Views
Kanser
4.5K Views
Kanser
4.9K Views
Kanser
6.7K Views
Kanser
8.8K Views
See More