23.1: Reseptör Tirozin Kinazlar

Reseptör tirozin kinazlar veya RTK’lar, protein substratları üzerinde spesifik tirozini fosforile eden zara bağlı reseptörlerdir. RTK’lar hücresel büyümeyi, farklılaşmayı, hayatta kalmayı ve göçü düzenler. Hücre dışı bir ligand bağlanma alanı, bir transmembran alanı ve içsel kinaz aktivitesine sahip bir sitozolik kuyruk içerirler. Birkaç hücre dışı sinyal molekülü, RTK’ları bir veya daha fazla şekilde aktive eder ve sinyali aşağı akışa iletir. İki reseptör bağlanma bölgesine sahip trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) veya koloni uyarıcı faktör-1 (BOS-1) gibi ligandlar, RTK’ları aynı anda bağlar ve ligand aracılı dimerizasyonu indükler.

Buna karşılık, epidermal büyüme faktörü (EGF) ve diğer bazı ligandlar, reseptör aracılı dimerizasyon ile RTK’ları aktive eder. Tek bir reseptör bağlanma bölgesine sahip monomerik ligandlar, RTK’ları bağlar ve RTK’nın hücre dışı alanında konformasyonel değişiklikleri indükler. Bu, reseptör dimerizasyon arayüzünü ortaya çıkarır ve reseptör aracılı dimerizasyonu hızlandırır.

Reseptör dimerizasyonu, sitoplazmik kinaz alanını bir araya getirir. Bir monomerin kinaz alanının, ikinci RTK’nın sitoplazmik kuyruğunun aktivasyon döngüsü üzerindeki tirozini fosforile ettiği trans-otofosforilasyonu indükler ve bunun tersi de geçerlidir. Fosforile edildikten sonra, aktivasyon döngüsü çekilir ve substrat protein bağlama bölgesini ve ATP girişini açığa çıkaran konumda stabilize edilir. Bu, kinaz alanını aktive ederek RTK’ların hücre içi sinyal proteinlerini fosforile etmesine izin verir. Örneğin, Src homolojisi 2 (SH2) veya fosfo-tirozin bağlayıcı (PTB) alanlarına sahip proteinler, RTK’lar tarafından fosforile edilmek ve aktive edilmek için RTK’lar üzerindeki spesifik fosfotirozin kalıntılarını bağlar.

RTK’lardaki fosfotirozinler ayrıca RTK inhibisyonunu indükler. Bunlar, RTK sinyalini kapatan ubikitin aracılı reseptör bozulmasına neden olan SH2 alanı içeren bir protein olan Cbl için bir bağlanma bölgesidir.