23.2: Küçük GTPazlar - Ras ve Rho

Ras ve Rho, reseptör tirozin kinazın (RTK) aşağı akışında hareket eden ve çeşitli hücresel süreçleri düzenleyen küçük monomerik GTPazlardır. Bu GTPazlar, guanin nükleotidlerine bağlanarak aktif ve inaktif durumlar arasında geçiş yapar.

Üç düzenleyici protein aktivitelerini kontrol eder:

• Guanin nükleotid değişim faktörleri veya GEF,
• GTPaz aktive edici proteinler veya GAP’ler ve
• Guanin nükleotid ayrışma inhibitörleri veya GDI’lar.

GEF, bağlı GSYİH’yı GTP ile değiştirerek GTPase’yi etkinleştirir. GTPases’in etkinliği GAP tarafından kapatılır. Bağlı GTP’yi GSYİH’ya hidrolize ederler. GDI, GTPase’yi GSYİH’ya bağlı etkin olmayan biçiminde daha da tutuklar.

Ras, zara bağlı bir GTPazdır ve prenil zincirleri aracılığıyla plazma zarına bağlanır. Memelilerde üç tür Ras bulunur: H-Ras, K-Ras ve N-Ras. Büyüme faktörü ligandının bağlanması, RTK’ları aktive eder ve Ras-GEF’in GSYİH’yı GTP ile değiştirmesini tetikler. Aktif Ras-GTP artık MAPKKK/Raf gibi MAPK sinyal kaskadının ilk kinazını işe alabilir ve aktive edebilir, MAPK sinyalini tetikleyebilir ve böylece hücre proliferasyonunu başlatabilir. Bununla birlikte, GTP’yi hızlı bir şekilde hidrolize eder ve kapatılır, kontrolsüz hücre çoğalmasını önler. Ras’ın hiperaktif mutant formları GTP’ye bağlı durumda kalır ve sıklıkla tümörijeneze yol açar.

Cdc42, Rho ve Rac gibi Rho ailesi proteinleri hücre şeklini, hareketini ve göçünü modüle eder. Rho çözünür veya zara bağlı olabilir. Çözünür RhoGDP, GDI’yi bağlar ve inaktif kalır. Stimülasyonu takiben, GDI ayrışır ve Rho’nun membran lokalizasyonunu aşağıdaki yollardan biriyle kolaylaştırır:

1. Rho’nun pozitif yüklü C terminalleri ile negatif yüklü plazma membran lipidleri arasındaki elektrostatik çekici kuvvetler, lokalizasyonunu teşvik eder.
2. Kesilmiş tropomiyozin ile ilişkili kinaz B reseptörü veya T1, RhoGDI’yi bağlar ve plazma zarı üzerinde tecrit eder, bu da Rho’nun aktivasyon için zara kaçmasına izin verir. Alternatif olarak, ezrin (E), radiksin (R) ve moesin (M) veya ERM ailesi proteinleri gibi yer değiştirme faktörleri, RhoGTPases-GDI kompleksi ile etkileşime girer ve daha sonra GDI’yi Rho’dan uzaklaştırır.
3. Alternatif olarak, RhoGDI’nin protein kinazlar tarafından fosforilasyonu, RhoGTPases-GDI kompleksini kararsızlaştırır ve membran lokalizasyonu için Rho’yu serbest bırakır.

Membrana lokalize olduktan sonra, Rho yakındaki aktive edilmiş bir RhoGEF ile etkileşime girer ve GDP/GTP değişimine uğrar. Etkinleştirilmiş RhoGTP artık aşağı akış sinyalizasyonunu teşvik ediyor ve çeşitli hücresel süreçleri düzenliyor.