Birkaç sitokin reseptörü, sitozolik kuyruklarına bağlı Janus kinaz veya JAK proteinlerine sıkıca bağlanmıştır. Sitokinler, büyüme hormonları veya prolaktinler gibi küçük sinyal molekülleri sitokin reseptörlerine bağlanır ve dimerizasyonlarını başlatır. Dimerizasyon, birbirini trans-fosforile eden ve aktive eden sitozolik JAK’ları bir araya getirir. Aktive edilmiş JAK’lar şimdi, SH2 alanı içeren sinyal transdüserleri ve transkripsiyon faktörü veya STAT aktivatörleri gibi adaptör proteinler için bağlanma bölgeleri olarak hizmet eden sitokin reseptörlerinin sitozolik kuyruklarını fosforile eder. Yedi tip STAT transkripsiyon faktörü (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b ve STAT6) memeli hücresel yanıtları ile ilişkilidir. STAT’lar, bir N-terminal DNA bağlama alanı, bir SH2 alanı ve korunmuş bir tirozin kalıntısı olan bir C-terminal alanından oluşur.

Fosforile edilmemiş STAT’lar inaktiftir ve sitoplazmada kalır. JAK, aktive edilmiş bir sitokin reseptörünün fosfotirozin kalıntısına bağlandıklarında STAT’ın C-terminal tirozin kalıntısını fosforile eder. Fosforile STAT’lar konformasyonel bir değişikliğe uğrar ve reseptörden ayrışır. İki fosforile STAT monomeri artık SH2 alanları aracılığıyla dimerize olabilir. Dimerizasyon, bir genin spesifik cis-düzenleyici dizilerine bağlanmak ve transkripsiyonu başlatmak için çekirdeğe hareket ederken nükleer lokalizasyon sinyalini (NLS) ortaya çıkarır.

JAK-STAT sinyali, çeşitli hücresel süreçler için gereklidir. Örneğin, eritroid progenitör hücreler üzerindeki EpoR reseptörüne bağlanan eritropoietin (Epo), STAT5 proteinini aktive eder. Aktive edilmiş STAT5, kırmızı kan hücreleri üretmek için hayatta kalmayı ve geri dönüşü olmayan farklılaşmayı kolaylaştırırken programlanmış hücre ölümünü veya apoptozu önleyen bir anti-apoptotik protein olan Bcl-xL’nin ekspresyonunu indükler.

Uygun bir yanıt ortaya çıktığında, JAK-STAT yolu üç mekanizmadan biri tarafından kapatılır:

Sitokin sinyal (SOCS) proteininin baskılayıcıları tarafından düzenleme: SOCS, SH2 alanları aracılığıyla aktive edilmiş bir reseptörün fosfotirozin kalıntılarına bağlanır. Daha sonra, SOCS, SOCS kutu alanı aracılığıyla E3 ubikitin ligazlarını işe alır ve JAK kinazın ubikitinile edilmesine yardımcı olur. Her yerde bulunan JAK’lar daha sonra proteazom kompleksinde bozunur.
Protein tirozin fosfatazlar tarafından düzenleme, SHP1: SHP1, iki SH2 alanı içeren bir fosfotirozin fosfataz enzimidir. SHP1, JAK’ları defosforile eder ve etkisiz hale getirir.
Aktive edilmiş STAT’ların (PIAS) protein inhibitörleri tarafından düzenleme: PIAS proteinleri, aktive edilmiş STAT dimerlerinin DNA’ya bağlanmasını önler, böylece sinyal kaskadını kapatır.

STAT’ları aktive etmenin yanı sıra, JAK kinaz ayrıca diğer sinyal proteinlerini de aktive eder. Aktive edilmiş JAK’lar, SH2 alanı içeren fosfatidilinositol-3-kinaz veya PI-3K veya SHP-2 alanı içeren Grb2-SOS adaptör proteinleri için bir bağlanma bölgesidir. PI-3K’nın bağlanması, PI3K /mTOR yolunu aktive ederken, Grb2-SOS bağlanması, Ras-MAPK sinyal kaskadını teşvik eder.