23.6: TGF - β Sinyalizasyon Yolu

TGF-β sinyal yolu, hücre büyümesini, farklılaşmasını, yapışmasını, hareketliliğini ve gelişimini düzenler. TGF-β sinyalini indükleyen TGF-β ligandları gizli formlarında sentezlenir. İntegrinler gibi çeşitli proteazlar veya hücre yüzeyi reseptörleri, aktif ligandı serbest bırakarak gizli forma etki eder. Üç tür memeli TGF-β vardır: (TGF-β1, TGF-β2 ve TGF-β3) TGF-β reseptörlerine homodimerler veya heterodimerler olarak bağlanır. TGF-β reseptörleri RI, RII ve RII olmak üzere üç çeşittir. RI ve RII tipleri dimeriktir ve sitozolik kuyruklarında bir serin/treonin kinaz alanına sahiptir. Reseptör RIII, glikozaminoglikan (GAG) zincirlerine sahip bir hücre yüzeyi proteoglikanıdır. Bir transmembran reseptörü olan RIII, önce ligandı bağlar ve onu reseptör RII’ye sunar. Alternatif olarak, TGF-β ligandı, yapısal olarak aktif RII’yi doğrudan bağlayabilir. RII yakındaki bir RI’yi işe alır ve onu fosforile ederek kinaz aktivitesini uyarır. Serin / treonin reseptörlerinin ligand aracılı oligomerizasyonu, tetramerik bir kompleksin oluşumuna yol açar. Aktive edilmiş RI şimdi sinyal dönüştürücü reseptörü ile aktive edilen Smad veya Smad2 veya Smad3 gibi R-Smads’ı fosforile eder. Bu, R-Smad’lerde nükleer lokalizasyon sinyallerini (NLS) maskeleyen konformasyonel değişikliklere neden olur. İki fosforile R-Smad, Smad4 gibi fosforile edilmemiş bir ko-Smad ile bir kompleks oluşturur ve importinler yardımıyla çekirdeğe translokasyon yapılır. Çekirdeğin içinde, trimerik Smad kompleksi, TFE3 gibi transkripsiyon faktörleri ile ilişkilidir. Gen düzenleyici dizileri bağlarlar ve gen ekspresyonunu indükleyerek uygun bir hücresel yanıt ortaya çıkarırlar.

Belirli bir yanıt üretildiğinde, TGF-β sinyal yolu kapatılır. Smad6 ve Smad7 gibi inhibitör Smads veya I-Smads, TGF-β sinyalizasyonunun aşağı regülasyonunda önemli bir rol oynar. I-SMADS, aktive edilmiş reseptörün sitozolik kuyruğuna bağlanır ve yolu üç mekanizma yoluyla kapatır:

1. Reseptöre bağlanmak için R-Smads ile rekabet eder ve R-Smad fosforilasyonuna müdahale eder.
2. Smad ubikitilasyon düzenleyici faktörlerini veya reseptörü her yerde bulunan Şirinleri işe alır. Ubikitile reseptör, proteazomal bozunma için yönlendirilir.
3. Reseptörü defosforile etmek için protein fosfatazı yönlendirir.

Bu inhibitör Smad’ler ayrıca ko-Smad’ı bağlar ve böylece R-Smads ile bağlanmasını önler. Her yerde bulunma ve proteazomal sindirim için Smad4’ü yönlendirir, böylece TGF-β sinyalini inhibe eder.