5.7: Doğrudan Etkili Kolinerjik Agonistler: Kimya ve Yapı-Aktivite İlişkisi

Kolinerjik agonistler veya kolinomimetikler, parasempatik sinir sistemini uyarmak için asetilkolinin etkisini taklit eder. Doğrudan etkili ve dolaylı etkili ajanlar olarak sınıflandırılırlar. Doğrudan etkili kolinerjik ilaçlar, muskarinik veya nikotin reseptörlerine doğrudan bağlanarak parasempatik yanıtı indükler. Buna karşılık, dolaylı etkili kolinerjik ilaçlar asetilkolin hidrolizini önleyerek dolaylı olarak uzun süreli parasempatik tepkiye katkıda bulunur.

Doğrudan etkili kolinerjik agonistler, doğal olarak oluşan bitki alkaloidlerini ve sentetik kolin esterlerini içerir. Doğal olarak oluşan alkaloidlerin örnekleri arasında pilokarpin, arekolin ve muskarin bulunur. Pilokarpin, Güney Amerika'daki Pilocarpus çalıları cinsinde bulunan başlıca alkaloittir; muskarin ise ilk olarak Amanita muscaria mantarından izole edilmiştir. Arekolin, Areca catechu palmiyesinin areka cevizinde bulunur. Sentetik kolin esterleri arasında metakolin, karbakol ve betanekol bulunur.

Kolin esterleri, onları asetilkolinesteraz tarafından enzimatik hidrolize karşı dirençli kılan yapısal özelliklere sahiptir, böylece asetilkoline kıyasla etkilerini uzatırlar. Bir karbamoil grubu içeren karbakol, nikotinik reseptörler için daha yüksek spesifikliğe ve muskarinik reseptörler için nispeten daha düşük afiniteye katkıda bulunur. Ancak karbakol, asetilkolinesteraz hidrolizine karşı artan direnç gösterir. Buna karşılık, bir metil grubu olan metakolin, daha yüksek muskarinik aktivite ve daha düşük nikotinik aktivite sergiler ve enzim tarafından yavaş yavaş hidrolize edilir. Öte yandan, hem karbamoil hem de metil gruplarını içeren betanekol, yalnızca muskarinik aktiviteye sahiptir ve enzimatik hidrolize karşı oldukça dirençlidir.

Kolinerjik agonistler ACh'nin etkilerini taklit eder ve bu tür kolinometikler ya doğrudan ya da dolaylı etkili ajanlardır.

Doğrudan etkili agonistler hem muskarinik hem de nikotinik reseptörlere bağlanır ve aktive eder ve ACh'den daha uzun bir yanıt indükler.

Kolin esterleri ve bunların sentetik türevleri ve doğal olarak oluşan alkaloidler olarak kategorize edilirler.

ACh - endojen kolin esteri, yüklü bir kuaterner amonyumunu bir ester grubuna bağlayan ve ACh'nin reseptöre bağlanmasını kolaylaştıran bir etilen köprüsüne sahiptir.

Bununla birlikte, ester grubu, ACh'yi hidrolize eden ve etkisini sonlandıran AChE enzimine karşı hassastır.

Sentetik kolin esterleri ACh'den türetilir. Alt tip seçiciliğine sahiptirler ve enzimatik hidrolize dirençlidirler. Bağlayıcıda ek bir –_CH3 grubunun varlığı, muskarinik reseptörler için gelişmiş seçicilik sağlar.

Doğal olarak oluşan alkaloidler, reseptör özgüllüğü sergileyen ve AChE enziminden etkilenmeyen üçüncül ve kuaterner aminleri içerir.