5.12: Dolaylı Etkili Kolinerjik Agonistler: Kimya ve Yapı-Aktivite İlişkisi

Dolaylı etkili kolinerjik agonistler, sinaptik yarıktaki asetilkolinesteraz enzimi ile etkileşime girerek asetilkolinin kolin ve asetata parçalanmasını önleyen ajanlardır. Sonuç olarak sinaptik aralıktaki asetilkolin konsantrasyonu artar. Bu agonistler, etki sürelerine göre geri dönüşümlü ve geri dönüşümsüz inhibitörler olarak sınıflandırılabilir.

Geri dönüşümlü inhibitörler kısa ila orta süreli etki gösterir. Kısa etkili maddeler arasında edrofonyum gibi kuaterner amonyum gruplarına sahip basit alkoller bulunur. Orta etkili maddeler, orta etki süresine sahiptir ve üçüncül veya dördüncül amonyum grupları içeren karbamik asit esterleridir. Doğal bir karbamat olan fizostigmin, üçüncül bir amin grubuna sahipken, sentetik bir karbamik ester olan neostigmin, dördüncül bir amonyum grubuna sahiptir.

Geri dönüşümsüz inhibitörler, birden fazla ikame ediciye sahip fosforik asit türevleridir; burada bir ikame edici, kararsız bir grup olarak görev yapar. Örneğin ekotiyofat iki alkoksi grubu ve bir kararsız tiyokolin grubundan oluşur. Benzer şekilde zehirli bir sinir gazı olan sarin de bir alkoksi grubu, bir alkil grubu ve kararsız bir halojen grubu içerir.

Dolaylı etkili kolinerjik agonistler sinaptik yarıkta AChE enzimlerine bağlanır ve ACh hidrolizini inhibe eder. Bu, sinapsta ACh konsantrasyonunun artmasına neden olur ve dolaylı olarak kolinerjik etkiyi arttırır.

Genel olarak, etki sürelerine bağlı olarak geri dönüşümlü veya geri dönüşümsüz inhibitörler olarak sınıflandırılırlar.

Tersinir inhibitörler kısa ve orta etkili ajanlardır.

Kısa etkili ajanlar, edrofonyum gibi kuaterner amonyum grupları taşıyan basit alkollerdir.

Ara etkili ajanlar, neostigmin ve fizostigmin gibi karbamik esterleri içerir.

Neostigmin, bir kuaterner amonyum grubu taşıyan bir karbamattır, fizostigmin ise üçüncül bir amin grubuna sahip doğal olarak oluşan bir karbamattır.

Tersinmez inhibitörler organofosfatları içerir. Bunlar, ikame edicilerden birinin kararsız bir grup olarak işlev gördüğü, birden fazla ikame ediciye sahip fosforik asit türevleridir.

Örneğin, ekotiyofat iki alkoksi grubu ve bir tiyokolin grubundan oluşur. Bir sinir gazı olan sarin, bir alkoksi, bir alkil ve bir halojen grubuna sahiptir. Burada, tiyokolin ve halojen kararsız gruplardır.