5.13: Dolaylı Etkili Kolinerjik Agonistler: Aktivite Mekanizması

Dolaylı etkili kolinerjik agonistler, sinaptik yarıkta asetilkolinesteraz (AChE) adı verilen bir enzimle etkileşime girerek çalışır. Geri dönüşümlü veya geri dönüşümsüz inhibitörler olabilirler ve enzim üzerinde farklı etkilere sahip olabilirler.

Edrofonyum gibi geri dönüşümlü inhibitörler, enzimin anyonik katalitik bölge adı verilen belirli bir kısmına bağlanır. Kovalent olmayan bağlar oluştururlar, bu da enzime güçlü bir şekilde bağlanmadıkları anlamına gelir. Bu, geçici ve daha az stabil bir enzim inhibitör kompleksi oluşturarak etki süresinin kısa olmasına neden olur.

Karbamik asit esterleri gibi diğer tersine çevrilebilir inhibitörler, enzimin esteratik bölge adı verilen farklı bir kısmına bağlanır. Enzimdeki belirli bir grubu kendi karbamil grubu ile değiştirirler. Bu, birkaç dakika içinde yavaş hidrolize uğrayan karbamoilleşmiş bir enzim oluşturur. Sonuç olarak bu inhibitörlerin etki süresi daha uzundur.

Organofosfatlar gibi geri dönüşü olmayan inhibitörler de enzimin esteratik bölgesine bağlanır. Ancak güçlü ve kalıcı kovalent bağlar oluştururlar. Bu inhibitörler, serin hidroksil enzimindeki belirli bir grubu fosforile ederek, uzun süre dayanan, geri dönüşü olmayan bir enzim inhibitör kompleksi oluşturur.

Geri dönüşümsüz enzim inhibitör kompleksinin stabilitesi, yaşlanma adı verilen bir süreç yoluyla daha da arttırılabilir. Yaşlanma sırasında inhibitördeki oksijen ve fosfor arasındaki bağlardan biri koparak fosforun enzim bağını daha da güçlü hale getirir.

Dolaylı etkili kolinerjik agonistlerin AChE enzimlerini inhibe ettiğini hatırlayın. Bu, sinapsta asetilkolinin hidrolizini önler ve post-sinaptik nöronlarda veya nöromüsküler kavşaklarda kolinerjik aktiviteyi güçlendirir.

Enzimin aktif bölgesi, kolin bağlayıcı bir anyonik ve bir katalitik esteratik alt bölgeye sahiptir.

Kuaterner amonyum grupları taşıyan basit alkoller gibi geri dönüşümlü inhibitörler, enzim ile elektrostatik olarak etkileşime girer. Enzim-inhibitör kompleksi daha az kararlı ve geri dönüşümlü olduğundan, bu tür ajanların kısa bir etki süresi vardır.

Karbamoil esterleri olan tersinir inhibitörler, karbamoil gruplarını esteratik alt bölgenin serin hidroksil grubuna aktarır. Karbamoillenmiş enzim daha kararlı olduğundan ve yavaş hidrolize uğradığından, bu ilaçların orta etki süresi vardır.

Bununla birlikte, organofosfatlar kovalent olarak etkileşime girer ve serin kalıntısını fosforile eder. Bu, ilacın uzun süreli bir etkisi ile sonuçlanan geri dönüşü olmayan bir kompleks oluşturur.

Fosforile enzimin stabilitesi, yaşlanma adı verilen süreçle arttırılır. Burada, fosfor-enzim bağını daha da güçlendiren alkil grubundan biri kaybolur.