5.12: Faz II Reaksiyonları: Metilasyon Reaksiyonları

Metilasyon, bir metil grubunun substrata bağlanmasını içeren Faz II biyotransformasyon sürecidir. Bu reaksiyon, metiltransferaz olarak bilinen enzimler tarafından katalize edilir.

Metilasyon mekanizması iki aşamada gerçekleşir. İlk aşamada metiltransferaz enzimi, S-adenozilmetiyonin (SAM) molekülünden substrata bir metil grubunun transferini katalize eder ve bu süreç sonucunda S-adenozilhomosistein (SAH) oluşur. İkinci aşamada ise SAH, homosisteine metabolize edilir ve bu homosistein, remetilasyon olarak adlandırılan bir süreçle yeniden metiyonine dönüştürülebilir.

Metillenmiş ürünler belirgin özellikler sergiler. Genellikle geri dönüşümsüz, yüksek derecede polar ve suda çözünür metabolitlerdir. Çoğu durumda, hedef reseptörlere veya enzimlere olan afinitelerinin azalması nedeniyle ana bileşiğe kıyasla farmakolojik aktiviteleri daha düşüktür. Ancak, bazı durumlarda metilasyon, ilacın aktivitesini artırabilir veya koruyabilir.

Birçok fonksiyonel grup, hidroksil, amino, tiyol ve karboksil grupları da dahil olmak üzere, metilasyona uğrayabilir. Dikkate değer bir örnek, metilasyon yoluyla daha güçlü bir analjezik olan morfine dönüşen kodeindir. Benzer şekilde, nörotransmitter dopamin, metilasyon ile epinefrine dönüşebilir; bu hormon, vücudun stres yanıtında kritik bir rol oynar.

Özetlemek gerekirse, metilasyon, ilaçların vücuttan detoksifikasyonu ve eliminasyonu için önemli bir biyotransformasyon reaksiyonudur. Lipofilik ilaçları, kolayca atılabilen polar metabolitlere dönüştürür. Metiltransferaz enzimleri tarafından katalize edilen metilasyon, çeşitli fonksiyonel grupları etkileyerek ürünlerin farmakolojik aktivitelerinde değişikliklere yol açar.

Faz II metilasyon reaksiyonları, bir metil grubunun bir substrata bağlanmasını içerir. Bu reaksiyon, faz I demetilasyonunun tersidir. Bununla birlikte, faz II tipi bir reaksiyon mekanizmasına sahiptir.

Katekol-O-metiltransferaz (COMT) ve tiyopurin metiltransferaz (TPMT) gibi metiltransferazlar, esas olarak bu reaksiyonları katalize eder.

Metilasyon iki aşamalı bir mekanizma içerir: bir metil grubunu bir metiltransferaz tarafından katalize edilen substrata aktaran koenzim SAM'ın ilk aktivasyonu. SAH bir yan ürün olarak piyasaya sürüldü.

Metillenmiş ürünler, ana ilaçlarından daha yüksek bir polariteye veya suda çözünürlüğe sahip olmasalar da, eşit veya gelişmiş farmakolojik aktivite sergilerler.

Metilasyon yapabilen fonksiyonel gruplar arasında hidroksil, amin, tiyol ve karboksilik asit grupları bulunur.

Morfin, metilasyon geçiren bir ilacı örneklendirir.

Metilasyon ayrıca endojen aminlerin biyosentezinde ve inaktivasyonunda önemli bir reaksiyondur.