25.3: İnsülin: Reseptör ve Sinyal Yolları

İnsülin eylemi, IGF-1 reseptörüne benzer bir reseptör tirozin kinaz aracılığıyla gerçekleşir. Hücre başına reseptör sayısı, eritrositler üzerindeki 40'tan yağ hücreleri ve hepatositler üzerindeki 300.000'e kadar önemli ölçüde değişir. İnsülin reseptörü, iki ekstraselüler α alt birimi ve zarı kaplayan iki β alt birimi olan bir heterotetramer glikoprotein oluşturan bağlı α/β alt birimi dimerlerinden oluşur. α alt birimleri, β alt birimlerinin doğal tirozin kinaz aktivitesini inhibe eder, ancak bu inhibisyon insülin bağlanması üzerine serbest bırakılır ve β alt birimlerinin otofosforilasyonuna ve transfosforilasyonuna yol açar. Bu, IRS'ler ve Shc proteini gibi hücre içi proteinleri fosforile ederek sinyallemeyi başlatır ve bunlar efektörlerle etkileşime girerek sinyalleme kaskadını uzatır.

İnsülinin glikoz taşınması üzerindeki etkisi, IRS proteinleriyle etkileşime girerek PIP3 üreten ve aşağı akış kinazlarının lokalizasyonunu ve aktivitesini düzenleyen PI3K aktivasyonuna bağlıdır. Akt2 izoformu, iskelet kası ve yağ dokusunda glikoz alımı için gerekli aşağı akış adımlarını kontrol eder ve karaciğerde glikoz üretimini düzenler.

İnsülin reseptörü aktivasyonunun ardından, ağırlıklı olarak insüline yanıt veren dokularda ifade edilen GLUT4, plazma membranına hızla taşınır ve içeriye glikoz taşınmasını kolaylaştırır. İnsülin sinyali ayrıca GLUT4 endositozunu azaltarak plazma membranında kalma süresini artırır. Hücrelerin içine girdiğinde, glikoz heksokinazlar tarafından G6P'ye fosforile edilir ve glikojen olarak depolanabilir veya glikolitik veya pentoz fosfat yollarına girebilir.

İnsülin reseptörü, reseptör tirozin kinaz ailesine aittir. Bir transmembran heterotetramer oluşturan disülfid bağlantılı α/β dimerleri içerir.

Adipositlerde, iskelet kaslarında ve hepatositlerde bol miktarda bulunur.

İnsülinin α alt birimlerine bağlanması, β alt biriminin tirozin kinaz aktivitesini uyararak birbirlerini fosforile etmelerine izin vererek reseptör aktivasyonuna yol açar.

Aktive edilmiş insülin reseptörü, sırasıyla MAP kinaz ve PI3-kinaz gibi aşağı akış efektörleri ile etkileşime giren Shc ve IRS gibi spesifik hücre içi proteinleri fosforile ederek hücre büyümesine, farklılaşmasına ve hayatta kalmasına katkıda bulunur.

Ek olarak, PI3-kinaz-IRS etkileşimi, Akt'yi zarda aktive eden ve sabitleyen PIP3'ü üretir ve GLUT4 zar translokasyonu için sinyal olaylarını teşvik eder, bu da adipositler ve iskelet kası gibi insüline duyarlı dokulara aşırı glikoz akışını kolaylaştırır.

İçselleştirilmiş glikoz, glikolitik veya pentoz fosfat yoluna girerek glikoz-6-fosfata fosforile olur. Glikoz-6-fosfat ayrıca glikoz-1-fosfata izomerleştirilebilir ve glikojen olarak depolanabilir.