Yazarların beyan edilecek herhangi bir çıkar çatışması yoktur.

düzenleyici t hücreleri: nakli reddetme ve tip i diyabet tedavisinde terapötik potansiyeli

Regulatory T cells: Therapeutic Potential for Treating Transplant Rejection and Type I Diabetes

Düzenleyici T hücreleri: Nakli Reddetme ve Tip I Diyabet Tedavisinde Terapötik Potansiyeli

Benim adım Jeff Bluestone. UCSF Diyabet Merkezi'nin direktörüyüm. Burada bir laboratuvardayız ve immün tolerans ağını yönetiyoruz.Çalışmalarım, bağışıklık sisteminin kendi dokuları ile yabancı dokuları nasıl ayırt ettiğinin temel düzeyde anlaşılmasına ve bağışıklık toleransı olarak adlandırdığımız durumun indüklenmesi için terapileri nasıl kullanabileceğimize odaklanmaktadır. Bağışıklık toleransı, bağışıklık sisteminin modüle edilerek kendini yabancı olarak tanımasından ve kendi pankreas, beyin veya eklemleri gibi yapılarına saldırmasından korunabilme yeteneğidir. Bu durum birçok otoimmün hastalıkta meydana gelir. Özellikle, kendi dokularımızı koruma yeteneğimizi engellemeden veya yok etmeden bağışıklık sistemini eğitmek veya yeniden eğitmek için kullanılabilecek hem ilaç hem de hücresel tedavilerle ilgileniyoruz.Böylece, ne zaman bir T hücresi timusla etkileşime girse veya bir B hücresi kemik iliğinden çıksa, kendi dokusunu yabancı dokudan ayırt etmeyi öğrenmek zorundadır; kişinin kendi dokusuna tolerans gösterme, onu yok etmeme veya ona saldırmama yeteneğine immün tolerans deriz. Birçok hastalık durumunda sıklıkla meydana gelen şey, immün sistemin çevresel ve genetik nedenlerle kişinin kendi dokusuna saldırmaya başlaması ve toleransın bozulmasıdır; bazı tedavilerimizle yeniden kurmaya çalıştığımız sistem tam olarak budur. Genel immünosüpresyonun aksine, immün tolerans tedavilerinin nihai amacı, sürekli tedavi gereksinimi olmaksızın toleransı gerçek anlamda yeniden tesis edecek tedaviler veya ilaçlar geliştirmektir.Böylece, günümüzde böbrek veya karaciğer nakli olan bir kişinin bağışıklık sisteminin böbreği, pankreası veya karaciğeri saldırmasını önlemek için günde 20 veya 30 hap kullanması gerekebilirken, gelecekte bağışıklık sistemini değiştirerek böbreğe veya karaciğere tolerans geliştirmesini ve onu reddetmemesini sağlayacak bir terapi sunabileceğiz. İmmün toleransın en ilgi çekici unsurlarından biri, vücutta organları korumak ve bağışıklık sisteminin bu dokulara saldırmamasını düzenlemekle görevli özelleşmiş hücrelerin olduğunun keşfedilmesidir.Düzenleyici T hücreleri olarak adlandırılan bu hücreler, son on yıl civarında immün toleransın anlaşılmasında çok önemli ve merkezi bir rol edinmişlerdir. Aslında, düzenleyici T hücreleri sıklıkla baskılayıcı hücreler olarak bilinirler. T hücreleri, Dick Han gibi araştırmacıların erken dönem keşif ve tanımlamalarından itibaren 30 yıldır bilinmektedir.Maalesef seksenli yıllarda, bu hücreler, onları diğer hücrelerden ayırabilecek özgün biyolojik veya biyokimyasal belirteçlerin eksikliği ve T hücrelerinin proteinleri nasıl tanıdığı ile bağışıklık sisteminin nasıl çalıştığına dair mevcut anlayışımız ışığında yorumlanması zor olan veriler nedeniyle itibar kaybına uğramıştı. Ancak doksanlı yılların ortalarından itibaren Shimon Succi ve diğer araştırmacıların öncü çalışmalarıyla, regülatör T hücrelerinin hem hücresel hem de biyokimyasal temellerini anlamaya başladık; öyle ki iki binli yılların başında Fox P3 adlı bir transkripsiyon faktörü keşfedildiğinde, nihayet bu hücrelere özel bir etiket koyabildik ve onları gerçekten anlayabildik. O zamandan beri, bu hücreleri çoğaltarak, izole ederek ve bağışıklık toleransı oluşturabildiklerini kanıtlamak için hayvanlara yeniden tanıtarak etkili bir şekilde kullanabilmekteyiz ki odak noktamız da tam olarak budur.Alanın karşı karşıya olduğu en önemli sorulardan biri, hem bağışıklık yanıtlarında hem de tolerans indüksiyonu sırasında treg'lerin mekanizmasının ne olduğunu anlamaya çalışmaktır. Ayrıca, bu hücrelerin patojenik olan diğer T hücreleri üzerinde mi etkili olduğu, antijen sunan hücreler üzerinde mi etkili olduğu veya nihayetinde bağışıklık yanıtını düzenleyen sitokinler üretip üretmediği ile ilgili bir dizi soru bulunmaktadır.Kendi çalışmalarımız, in vitro ve in vivo görüntülemeye dayanarak, aslında bu hücrelerin pankreastaki ana antijen sunan hücre olan dendritik hücreler üzerinde doğrudan etkili olduğunu göstermiştir. Düzenleyici T hücrelerini yeşil renkle, dendritik hücreleri ise farklı bir renkle işaretleyebildiğimizi ve böylece bu düzenleyici T hücrelerinin dendritik hücrelerle doğrudan etkileşime girdiğini ve bunu yaparak, söz konusu dendritik hücrelerin patojenik T hücresi yanıtını aktive etme yeteneğini temelden değiştirdiğini kanıtladık. Bu nedenle, ya doğrudan ya da IL 10 veya TGF beta gibi bazı ara sitokinler aracılığıyla, treglerin dendritik hücreleri eğiterek veya değiştirerek onları patojenik bir T hücresi yanıtını aktive etme konusunda daha az yetenekli hale getirdiklerini düşünüyoruz.Evet, düzenleyici T hücrelerinin en ilginç yönlerinden biri, timusta bulunan ve timik gelişim sırasında gelişen çok özelleşmiş bir alt küme olan sözde doğal Treg'lere ek olarak, bir bağışıklık yanıtı sırasında diğer T hücrelerinin de düzenleyici T hücrelerine dönüşebileceği fikridir; bu durum, FOX P3'ü aktive ettiği bilinen TGF beta gibi sitokinler aracılığıyla Fox P3'ün doğrudan yukarı regülasyonuyla veya Fox P3 pozitif olmayan ancak düzenleyici T hücresi özelliklerini kazanan diğer hücreler aracılığıyla gerçekleşebilir. Sözde adaptif Treg'ler, inflamasyonlu dokuda yerel olarak bulunan antijenlerle etkileşime girdikleri için genellikle inflamatuar bir yanıtın düzenlenmesinde çok önemlidirler. Ve bu adaptif hücreler, muhtemelen hedef bir dokuda yerel toleransın korunmasında kritik role sahipken, doğal Treg'ler muhtemelen tüm hayvanda veya hastada immün homeostazın korunmasında veya oto-reaktivitenin genel baskılanmasında daha yararlı veya önemlidirler.Bu düzenleyici hücrelerin immün homeostazın sürdürülmesinde temel rol oynadığını bildiğimize göre, bu hücrelerin bozulması durumunda neler olabileceğini öngörebiliriz. Aslında, nakavt teknolojisi kullanılarak fare modellerinde Fox P three yok edildiğinde veya I pex adı verilen insani hastalık durumunda, hayvanlar her bir hedef dokunun (karaciğer, böbrek, kalp) T hücreleri tarafından infiltre edildiği ve dokuların tahrip olduğu yaygın bir otoimmün hastalık nedeniyle kısa sürede ölürler. Dolayısıyla, bu hücrelerin bireyi koruması için gereken temel immün homeostaz budur.Düzenleyici T hücrelerine ilişkin önemli keşiflerden biri, bu hücreleri izole edip belirli bir şekilde çoğaltarak, bağışıklık sistemini yeniden homeostatik bir dengeye getirmek amacıyla hastalıklara sahip bireylere yeniden aktarabilme olasılığımızdır. Nitekim, bizim laboratuvarımızda ve diğer laboratuvarlarda yapılan çalışmalarla, bu hücreler dışarı çıkarılarak bin katına kadar çoğaltılabilmiş, baskılayıcı aktivitelerini korudukları gösterilmiş ve düzenleyici bir yanıt indüklemek için hayvanlara yeniden aktarılabildikleri kanıtlanmıştır. Bu yaklaşımın şu an itibarıyla en başarılı olduğu alanlar otoimmün hastalıkların tedavisidir; örneğin, ex vivo olarak çoğalttığımız az sayıdaki antijen spesifik düzenleyici T hücresini kullanarak diyabet hayvan modellerinde diyabeti önleyebiliyor, hatta geri çevirebiliyoruz. Benzer şekilde çoğaltılmış hücre popülasyonlarıyla yakında insanlarda da benzer sonuçlar elde edebilmeyi umuyoruz.Gelecekte, umuyoruz ki otoimmün hastalıkların ötesine geçilip daha geniş kapsamlı immünolojik durumlara odaklanılacaktır ve bunların belki de en zorlayıcı olanı transplantasyondur. Günümüzde insanlara altıdan fazla organ nakli yapıyoruz, ancak bu nakillerin reddedilmesini önlemek için hala ömür boyu immünsupresyon uygulamak durumundayız. Buradaki hedef, böbrek, karaciğer, pankreas veya adalacık nakilleri gibi donör dokuyu tanıyan regülatör hücreleri alarak, bu regülatör hücreleri ilgili dokulara hedeflemek ve bağışıklık sisteminin bu dokuları yabancı olarak tanımasını önlemektir; böylece bu alloimmün yanıtı güvenli bir öz-yanıta dönüştürmek ve sürekli immünsüpresif ilaç tedavisi olmadan reddi önlemek amaçlanmaktadır.Bu nedenle, bu özel tedavinin tip 1 diyabet hastalarının tedavisi için oldukça uygun olmasını umuyoruz. İnsülin üreten beta hücrelerinin tamamı tahrip olduğunda, hastalığı nihai olarak tedavi edebilmemizin tek yolu, bireye adacık hücreleri veya insülin üreten başka hücreler naklederek bu hücreleri yeniden oluşturmak ve aynı zamanda otoimmün ile alloimmün yanıtların bu hücreleri yok etmesini önlemektir. Bu doğrultuda yaklaşımımız; uzun süreli diyabeti olan kişilere, şu an için kadavra donörlerinden, gelecekte ise belki kök hücrelerden veya diğer kaynaklardan adacık hücreleri transplantasyonu yaparak insülin üretme kapasitesini gerçekten geri kazandırmaktır. Yabancı kaynaklardan gelen bu adacık hücrelerinin reddedilmesini önlemek amacıyla, bu sürece regülatör T hücreleri dahil etmeyi hedefliyoruz.Bahsettiğim gibi, bu bireylerde tolerans oluşturabileceğimiz fikri, yalnızca insülin üreten bir hücre kaynağını değil, aynı zamanda bazı ilaçların ve hücresel tedavilerin kombinasyonunu gerektirecektir. Yabancı dokuların, diyabetik hastaya nakledildikten sonra tanınmaması ve yok edilmemesi için düzenleyici hücrelerin, bireyi homeostaz içerisinde bir tolerans durumuna sokmasını umuyoruz. Özellikle, hastalarda insülin üreten beta hücrelerini yeniden oluşturmaya yönelik yaklaşımımız, hayvan modellerinde yaptığımız deneylerle başlamaktadır; bu deneylerde, pankreastan hazırlanmış adacıkları alıyoruz - pankreastaki tüm hücrelerin yalnızca yaklaşık %0,5'inin insülin üreten adacıklar olduğunu unutmamak gerekir - ve bu hücreleri izole ederek bir alıcıya yeniden nakfedebileceğimiz şekilde saflaştırıyoruz.Bunları, hayvan modellerinde rutin olarak uyguladığımız yöntem olan böbrek kapsülü altına yerleştirerek veya insanlarda uyguladığımız yöntem olan doğrudan karaciğere naklederek yeniden tanıtırız. Bu hücreler, ister böbrek ister karaciğer olsun, ilgili bölgeye yerleştikten sonra oraya tutunur ve hayatta kalmak ve ardından gerektiğinde diğer dokulara ve organlara dolaşan insülini üretmek için ihtiyaç duydukları kanı ve diğer besinleri almaya başlarlar. Buradaki amaç, hücreler o dokuya yerleştikten sonra, bağışıklık sisteminin bu dokulardaki hücrelere saldırmasını önlemek için çeşitli immünoterapötiklerle tedavi uygulamaktır.Dolayısıyla, tüm yeni immünoterapiler için bir dizi zorluk bulunmaktadır ve Treg'ler de buna bir istisna değildir. Bunu terapötik bir yöntem haline getirmeye çalışırken birçok konu üzerinde durmamız gerekmektedir. Şu an için hücre sayıları konusunda endişelerimiz vardır; hem otoimmüniteyi hem de aloimmüniteyi bloke etmek için ihtiyaç duyduğumuz antijen spesifitesine sahip yalnızca az sayıda hücreyi tanımlayabiliyoruz.Bu nedenle, hem bu hücreleri izole etmenin hem de bir birey tedavisi için yeterli sayıya ulaştırmanın yollarını bulmamız gerekecek. Ayrıca, bu hücrelerin gerçekten saf regülatör T hücreleri olduğundan emin olmalıyız. Koruyucu olan regülatör hücrelerin aksine, patojenik olma ve yabancı dokuya saldırma yeteneğine sahip hücreleri nakletme hatasına düşmek istemeyiz.Bu nedenle, bu hücrelerin stabilitesini ve dayanıklılığını anlamak ve çeşitli inflamatuar ortamlarda nasıl hayatta kaldıklarını belirlemek kritik öneme sahip olacaktır. Endişelenmemiz gereken üçüncü konu ise neden olabileceği non-spesifik immünosupresyondur. Bu regülatör hücreler, immün yanıtı geniş kapsamlı olarak baskılamak üzere tasarlanmıştır.Böylece, bir yandan greft reddini engellerken, aynı zamanda bireyin ortaya çıkabilecek bir bakteriyi, virüsü veya kanser hücrelerini tanıma yeteneğini engellemek istemiyoruz; bunun yerine, bireye naklettiğimiz dokuya hedefli ve odaklı kalmak istiyoruz. Ve son olarak, herhangi bir hücresel tedavideki diğer zorluğun, her hastanın kendi hücre setine ihtiyaç duyacağı için, işlemin birçok kez sağlam ve rutin bir şekilde gerçekleştirilebilmesi olduğunu düşünüyorum. Bu, raftan alıp hemen kullanabileceğiniz bir ilaç değildir.Bu nedenle, bunları her seferinde aynı şekilde büyütmemize ve gerçekten homojen ve iyi tanımlanmış bir hücre popülasyonuyla çalıştığımızdan emin olmamıza olanak tanıyan, Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmış iyi üretim uygulamaları kullanan teknolojiler geliştirmemiz gerekecek. Bu tür projelerin finansmanı düşünüldüğünde, bu süreci ilerletmek için önemli olan temel bilimi desteklemek amacıyla NIH aracılığıyla aldığımız federal fonlar ile neyse ki bizim için topluluktan büyük miktarda para toplayarak bu yüksek riskli projelere yardımcı olan Juvenile Diabetes Foundation gibi diğer kuruluşların desteğinin bir karışımı söz konusudur.Bu nedenle, bu tür projeleri ilerletebilmek adına hem NIH ve JDRF ile hem de zaman zaman ilaç şirketleriyle ortaklık kurabildiğimiz için şanslıydık. Şu an için fonlamanın yeterli olduğunu düşünüyorum ve bu projeyi etkili bir şekilde ileriye taşıyabileceğimizi gerçekten umuyoruz. Diyabet topluluğunda, hastalığa karşı hem federal hem de federal olmayan düzeyde bu kadar güçlü bir ilgi olduğu için şanslıyız.Hastalığın gerçekten arttığı ve salgın boyutlara ulaştığı gerçeği göz önüne alındığında, bu durum kuşkusuz uygunsuz değildir; ancak mevcut finansmanın bu projeyi ilerletmemiz için yeterli olacağını umuyoruz. Tüm bilim insanları gibi, dünyadaki sorunlarla başa çıkmak, Irak'taki savaşla uğraşmak veya ordumuzla ilgilenmek için ne kadar çok para harcandığına baktığımızda ve bu finansmanın sadece birkaç günlük kısmının NIH'i bir yıl boyunca destekleyebileceğini bildiğimizde, kendimizi her zaman yetersiz finansman almış ve yeterince takdir edilmemiş hissederiz. Bilim insanları olarak, insan sağlığını ve insanın durumunu değiştirmek için yapabileceğimiz pek çok şey olduğunu düşündüğümüz için, önceliklerimizi nasıl belirlediğimizi hayal etmek gerçekten zor.Bu nedenle, bilimdeki ilerlemelerin 50 yıl sonra nasıl görüneceğini ummaya devam ediyoruz. Artık sağlık sigortalarından, HMO'lardan veya yönetim süreçlerinden bahsetmeyeceğiz. Ülkemizde ve dünyada sağlığı değiştirecek olan şaşırtıcı keşiflerden bahsedeceğiz.Geçen yüzyılın başındaki sanayi devriminde olduğu gibi, bu yüzyıldaki temel etki, hem akut hem de kronik hastalıkları nasıl değiştirdiğimiz üzerinde olacaktır. Bu nedenle, halkın bunu takdir etmesini ve böyle bir fark yaratma çabalarımızı desteklemesini umuyoruz.

Düzenleyici T hücreleri: Nakli Reddetme ve Tip I Diyabet Tedavisinde Terapötik Potansiyeli

Bu makalede

Açıklamalar

Yeniden basım ve izinler

Etiketler