İşlevsel monoorganozinc bromürler 'in verimli Konjugat ilavesi için basit ve pratik bir protokol, tüm karbonlu dörtlü merkezleri vermek için döngüsel α, β-doymamış karbonilleri geliştirilmiştir.
Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.
Yöntem makalesi
Fonksiyonel Monoorganozinc Bromides Conjugate Ilavesi ile tüm karbon Dörernary merkezlerinin verimli sentezi
Bu makalede
Özet
Özet
Organometalik reaktiflerin α, β-doymamış karbonylara Konjugat eklenmesi, tüm karbonlu dördey merkezlerin hazırlanmasında C-C bağları oluşturmak için önemli bir yöntem temsil eder. Organometalik reaktiflerin Konjugat ilaveleri genellikle son derece reaktif organolizyum veya Grignard reaktifler kullanılarak gerçekleştirilse de, organozaş reaktifler gelişmiş kemoselliği ve hafif reaktivite için dikkat çekti. Daha reaktif diorganozinc ve karışık diorganozinc reaktifler ile sayısız son gelişmeler rağmen, işlevselleştirilmiş monoorganozinc reaktifler Konjugat ilavesi ile tüm karbon dörernary merkezlerinin üretimi bir meydan okuma kalır. Bu protokol detayları uygun ve hafif "bir-pot" hazırlama ve bakır aracılı Konjugat ek functionalized monoorganozinc bromürler döngüsel α, β-doymamış karbonilleri tüm karbon dörernary merkezleri geniş bir kapsam göze genellikle mükemmel verim ve diastereoselellik. Bu teknolojinin geliştirilmesi için anahtar, bir Lewis asit olarak TMSCl ile bir reaksiyon çözücü olarak DMA kullanımı. Bu metodolojinin önemli avantajları arasında, DMA 'nın solvent olarak kullanımı ile tanınan organozinc reaktif preparatın operasyonel kolaylığı ve çeşitli cu (I) ve cu (II) tuzları tarafından aracılandırılan verimli bir konjuyum ilavesi yer aldı. Dahası, bir ara silil enol eter değiştirilmiş bir tetkik prosedürü kullanarak izole edilebilir. Substrat kapsam döngüsel doymamış Ketonlar ile sınırlıdır, ve Konjugat ilavesi stabilize tarafından engellendi (örneğin, allyl, enolate, homoenolat) ve sterollerdir (örneğin, neopentyl, o-aryl) monoorganozinc reaktifler. Beş ve Yedi üyeli yüzüklere Konjugat ilaveleri, altı üyeli halka substrat ile karşılaştırıldığında düşük verim olsa da, etkili oldu.
Giriş
Karbon-karbon bağlarının oluşumu, organik kimyanın en önemli ve güçlü dönüşümdür. Organometallik reaktiflerin α, β-doymamış karbonylara eklenmesi, özellikle de zorlu nesil tüm karbonlu dörtlü merkezlerde, C-C bağlarının inşası için en çok yönlü yöntemlerden birini kapsar1, 2. organometalik reaktiflerin Konjugat ilavesi ile dördey merkezlerin oluşması konusunda merkezi öneme rağmen, birkaç metodolojinin bu reaksiyonlarda hassas işlevsel grupların birleşmesiyle ilgili zorluklara hitap etmesi. Nitekim, bu dönüşümleri çoğunluğu, son derece reaktif organolithium, Grignard, ya da diorganozinc reaktifler tercih nucleophiles vardır. Ancak bu reaktif organometallikler, birçok hassas fonksiyonel grupla uyumsuzdur, böylece hem α, β-doymamış karbonil ve organometalik reaktiflerin karmaşıklığını kısıtlıyor, hem de genellikle grupların korunması veya Multi-step sentezinde alternatif stratejiler.
Monoorganozinc reaktifler, hafif reaktivite ve geliştirilmiş fonksiyonel grup uyumluluğu için yaygın dikkat çeken organometalik reaktiflerin çekici bir sınıftır3,4,5, 6. onların istisnai fonksiyonel grup toleransı ve organohalides önemsiz hazırlık rağmen, β, β-disubstituted α, β-doymamış karbonilleri için Konjugat ilavesi monoorganozinc reaktiflerin birkaç örnek vardır oluşturmak için dörernary merkezleri7,8,9. Ayrıca, bu dönüşümler genellikle minimal katalizör ciro gösteren bir rapor ile toksik cyanocuprate reaktiflerin stoichiometrik miktarlarda gerektirir10,11,12, 13. bizim çalışmanın amacı, tüm karbon dörernary merkezleri oluşturmak için α, β-doymamış karbonilleri functionalized monoorganozinc reaktiflerin Konjugat ilavesi için basit ve pratik katalizör yöntemi kurmaktır. Bu amaçla, biz bir "tek pot" bakır katalizör (20 mol%) sağlayan bir Lewis asit olarak chlorotrimethylsilane (TMSCl) ile bir solvent olarak n,n-dimethylacetamid (DMA) kullanan bir protokol geliştirdik yüksek verim14tüm karbon dörernary merkezleri geniş bir kapsam oluşturmak için α, β-doymamış karbonilleri functionalized monoorganozinc reaktifler Konjugat ilavesi.
DMA 'nın bir çözücü olarak kullanımı, literatürde bildirilen yöntemlerin üzerine birçok önemli avantaj sunar. DMA, likit solvent sistemleri15' te istihdam edilen LiCl gibi pahalı ve higroskopik katkı maddelerinin gereksinimini ortadan kaldırır, çinko eklemin organohalides verimliliğini arttırır. Bu da hassas, genellikle ticari olarak kullanılamaz orgoiodides daha istikrarlı ve yaygın olarak erişilebilir organobromides16doğrudan çinko ekleme kapsamını genişletir. Burada ayrıntılı protokol, bir Konjugat ek reaksiyonunda cyclik α, β-doymamış Ketonlar oluşturan reaktif bir kuprat kompleksinin oluşumunda kullanılan çeşitli organobromides 'den alkil monoorganozinc reaktifler (2) üretir ( Şekil 1). DMA Ayrıca CuBr gibi daha ucuz ve daha az toksik bakır kaynakları ile devam etmek reaksiyon sağlar · DMS, diğer raporlarda kullanılan CuCn ile oluşturulan stoichiometrik toksik atık ortadan kaldırılması10,11,12,13. Standart reaksiyon şartlarımız, ara silil enol eter hidrolizi ile elde edilen hem beş, altı, hem de yedi üyeli halka Konjugat alıcısı ile β-dördey Ketonlar (5) geniş bir kapsama erişim sağlar (4). Ara silil enol eter, orta derecede kararlı ve değiştirilmiş bir tetkik prosedürü kullanarak mükemmel verim izole edilebilir görüldü.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Protokol
DIKKAT: Bu prosedürde kimyasalların kullanımından önce malzeme güvenliği veri sayfaları 'na (MSDS) danışın. Reaktiflerin ve çözücüler birçok korozif, toksik veya yanıcı olduğu için güvenlik gözlükleri, laboratuar kat ve nitril veya butil eldiven dahil olmak üzere uygun kişisel koruyucu ekipman (PPE) kullanın. Bir duman kaputu tüm reaksiyonları yürütmek. Bu protokol için alev kuru cam ürünleri ve bir inert atmosfer (nitrojen veya argon) kullanmak gereklidir. Protokolün ilk iki adımında kullanılan sıvılar şırıngaya aktarılır.
1. işlevselleştirilmiş monoorganozinc bromür oluşumu16
- Çinko tozu ekleyin (0,8173 g, 12,50 mmol, 2,5 equiv), DMA (6,0 mL), ve ben2 (126,9 mg, 0,500 mmol, 0,10 equiv) bir alev kurutulmuş Için 50 ml Schlenk reaksiyon Flask argon altında bir karıştırın bar içeren. Kahverengimsi-turuncu renk tamamen gri bir süspansiyon dağılıncaya kadar ortam sıcaklığında süspansiyon karıştırın.
Dikkat: DMA, yanıcı, akut toksik ve hafif bir tahriş edici. - Gri süspansiyona etil 4-bromobutyrate (6; 1,43 mL, 10,0 mmol, 2,0 equiv) ekleyin. Gaz Kromatografi (GC) analizi ile organobromür tüketimine kadar güçlü bir karıştırma ile 80 °C ' lik yağ banyosuna daldırın.
DIKKAT: etil 4-bromobutyrate yanıcı ve hafif bir tahriş edici.- Kısaca bir tek kullanımlık cam Pasteur pipet reaksiyon karışımı içine daldırma, Flask çıkarın ve CA. 0,5 ml dietil eter (et2O) ile kısım durulayın içine 2 ml şişe içeren CA. 0,5 ml doymuş NH4CL. güçlü bir şişe sallamak ve GC tarafından organik katman analiz.
Not: reaksiyon ilerlemesi, organobromür zirvesinde kayboluşu, genellikle daha kısa bekletme süresi olan touristy organozinc reakajının görünümüne göre belirlenir.
Dikkat: et2O yanıcı ve akut toksik.
- Kısaca bir tek kullanımlık cam Pasteur pipet reaksiyon karışımı içine daldırma, Flask çıkarın ve CA. 0,5 ml dietil eter (et2O) ile kısım durulayın içine 2 ml şişe içeren CA. 0,5 ml doymuş NH4CL. güçlü bir şişe sallamak ve GC tarafından organik katman analiz.
- Monoorganozinc reakajının ortam sıcaklığına serin. Bu Konjugat ilavesi protokolünün geri kalanı, Konjugat ilavesi ürününün verimi üzerinde minimal etkiye sahip, inert atmosfer altında gecede birkaç saat boyunca bu aşamada duraklatılabilir.
2. α, β-doymamış Ketonlar için monoorganozinc bromür Konjugat ilavesi
- Soğuk organozinc süspansiyon bir Ice/H2O Bath CA. 5 dakika ve sonra eklemek cubr · DMS (205,6 mg, 1,000 mmol, 0,20 equiv) ve ek DMA (10,5 mL, 0,30 M genel olarak doymamış keton ile ilgili olarak), ve ka. 10 dk için reaksiyon karıştırın.
- TMSCl ekleyin (1,52 mL, 12,0 mmol, 2,4 equiv) soğutulan süspansiyona, ardından 3-Metil-2-cyclohexenone (13; 567 μl, 5,00 mmol, 1,0 equiv). 30 dakika sonra soğutma banyosu çıkarın ve a, b-doymamış keton TLC analizi, veya kadar 24 h tarafından tüketilen kadar reaksiyon izleyin.
Not: TLC Analizi silis kaplı cam plakalar ile gerçekleştirilir ve 4:1 hexanes – etil asetat ile geliştirilmiştir. Rf değerleri: doymamış keton 13 = 0,15; silil enol eter 37 = 0,61; keton ürün 21 = 0,21. Görselleştirme, 254 nm 'de UV-Quenching ile elde edilir ve ardından p-anisaldehit boyama ile gerçekleştirilir.
Dikkat: tmscl, yanıcı, akut toksik, bir cilt tahriş edici ve korozif. 3-Metil-2-cyclohexenone yanıcı ve akut toksik.
3. ekstraksiyon iş-up ve arıtma
- Asetik asit ekleyin (1,5 ml, CA. 5 equiv) tamamlanan Konjugat ek reaksiyon keton ürün içine ara silil enol eter hidrolize için. 2,2 adımından gelen koşulları kullanarak TLC analizinde hidroliz ilerlemesini CA. 15 dk. aralıklarla izleyin.
DIKKAT: asetik asit yanıcı ve korozif.- Silil enol Eter 1 h sonra kalır durumunda, TLC tarafından belirgin olarak tam hidroliz kolaylaştırmak için tetrabutylammonium fluorid (TBAF; 1 M çözüm, bir defada 0.5 – 1.0 equiv) ekleyin.
- Reaksiyon şişesi için 1 M HCl (15 mL) ekleyin, iyi karıştırın ve reaksiyon içeriğini 250 mL bölünmeli huniye aktarın. Şişlik et2o (20 ml) ve H2o (15 ml) ile durulayın ve ayrıcı huniye durulama yapın. Her karıştırma arasında havalandırma, huni içeriğini yavaşça sallayın ve katmanları ayırmak için izin verin. Bir 125 mL Erlenmeyer Flask içine alt sulu tabaka Drain ve sonra ayrı bir 250 mL Erlenmeyer Flask içine organik tabaka drenaj.
- Sulu katmanı ayırma hunisine geri dönün ve et2O (4 x 30 ml) dört ayrı bölümü ile ayıklayın, her organik ekstraksiyonu organik Içeren Erlenmeyer Flask 'e ekleyerek.
- Kombine organik ayıklamaları ayırma hunisine ekleyin ve doymuş sulu NaHCO3 (25 ml) ile sıralı olarak yıkayın, sonra doymuş sulu NaCl (25 ml). Her sulu yıkama sulu-Erlenmeyer Flask içine Drain ve kuru 250 mL Erlenmeyer Flask içine son organik tabaka drenaj.
- MgSO4 ve vakum filtre üzerinde organik tabaka kuru bir 250 ml Yuvarlak alt Flask bir cam Fritted Buchner huni kullanarak. Ek et2O küçük bir kısmı ile frit üzerinde katı durulayın.
- Döner buharlaştırıcı kullanarak azaltılmış basınç altında filtrat konsantre. En az 10 dakika boyunca yüksek vakum (75 – 200 mtorr) altında kalan kalıntı ile Flask yerleştirin. 1H NMR CDCl3kullanarak ham kalıntı bir örnek analiz.
- Silis jeli (SiO2) sabit faz ile Kuru yüklenmiş numune ve hexanes etil asetat ile elute kullanarak ham yağı otomatik flaş kromatografi ile arındırın.
- Numuneyi, ham yağı az miktarda et2O 'dan sökerek ve ardından bu çözümü önceden paketlenmiş bir Sio2 kartuşuna (25 g) aktarın. Aşırı solvent kaldırmak için CA. 5 dakika için yükleme sütununun altına daha düşük bir basınç uygulayın.
- Örnek bir önceden ambalajlanmış Sio2 sütun (100 g) hekzanlar içinde etil asetat gradyan (% 5 →% 25), test tüpleri sütun atık toplama kullanarak elute.
- TLC analizini kullanarak tahlil fraksiyonu saflık (adım 2,2 koşullar). Birleştirmek ve bir darası alınmış yuvarlak alt Flask içine istenen dörernary keton içeren tüm kesirler durulayın.
- Bir döner Evaporatör üzerinde azaltılmış basınç altında çözelti konsantre ve en az 30 dakika yüksek vakum altında nihai volatilleri çıkarın. Flask son kütlesi elde ve 1H NMR CDCl3kullanarak tarafından arıtılmış ürünün bir örnek analiz.
DIKKAT: Hexanes ve etil asetat yanıcı. SiO2 Powder solunum tahriş edici bir.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Sonuçlar
Konjugat ilavesi ürün etil 4-(1-metil-3-oxocyclohexyl) butanoat (21), bu verimli tek pot protokolünü kullanarak açık, renksiz bir yağ (1,0372 g, 4,583 mmol,% 92 verim) olarak izole edilmiştir. 1 H ve 13C NMR spektrumları Şekil 2 ve Şekil 3 ' te yapısı ve saflığı onaylamak için sunulmaktadır. 1H Spectrum analizinde belirli bir not, iki proton AB dörtlü varlığı δ 2,15 ppm, diastereo...
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Tartışma
Burada detaylı Yöntem β-dörernary Ketonlar14sentezi için basit ve verimli bir Konjugat ek reaksiyon hafif functionalized monoorganozinc reaktifler koşum için geliştirilmiştir. , Tmscl ile Polar, aprotik çözücü DMA kullanımı ile mükemmel verim ve önemli ölçüde geliştirilmiş katalizör verimliliği gözlenmiştir. monoorganozinc oluşumu DMA tarafından destekli, kolayca kullanılabilir alkil bromürler içine doğrudan çinko ekleme kolaylaştırarak işlevselleştirilmiş reaktiflerin geniş bir kapsamını oluşturm...
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Açıklamalar
Yazarlar hiçbir rekabet mali çıkarları var.
Teşekkürler
Yazarlar Amerikan Kimya Derneği (ACS) petrol araştırma fonu lisans yeni araştırmacı programı (ödül No. 58488-UNI1), ACS ve Pfizer (T.J.F. için SURF desteği), Bucknell Üniversitesi (T.J.F. için araştırma bursu) ve bölüm teşekkür ederiz Bu çalışmanın cömert destek için kimya (K.M.T. için araştırma bursu). Dr. Peter M. Findeis ve Brian Breczinski deneysel ve enstrümantasyon yardımı için kabul edilmektedir.
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Malzemeler
| Ad | Şirket | Katalog numarası | Yorumlar |
|---|---|---|---|
| Amonyum Klorür | |||
| Biotage Isolera One Flash Kromatografi Sistemi | Biotage | ISO-ISW | UV / vis algılama (254, 280, 200-400nm |
| ) Kloroform-D, (D, %99.8) | Cambridge İzotop Laboratuvarları | DLM-7 | |
| Bakır (I) bromür dimetil sülfür kompleksi,% 99 | Sigma Aldrich | 230502 | Hava ve neme duyarlı |
| Dietil Eter, susuz, %99 | EMD Kimyasalları | MEX01906 | ACS |
| Etil 4-bromobutirat | Meşe Ağacı | 139400 | |
| Etil Asetat, %99,9 | Fisher | E145-500 | ACS |
| Buzlu Asetik Asit Meşe Ağacı | O35907 | ACS | |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hekzanlar, %98,5 | EMD Kimyasallar | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Serisi GC | HP | ||
| HP-1 GC Kolon | Agilent | 19091-60312 | 0,2 mm x 0,33 um, 12 m, 7 inç kafes |
| İyot | |||
| Magnezyum Sülfat, susuz, %98 | EMD Kimyasalları | MX0075 | |
| Mehtil enon | |||
| N,N-Dimetilasetamid, susuz, %99 | Alfa Aesar | A10924 | 3 > ms |
| Silika jel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Sodyum Bikarbonat | |||
| Sodyum Klorür | |||
| Tetra-n-bütilamonyum florür | Meşe Ağacı | O43479 | THF'de 1 M |
| İnce tabaka kromatografi plakaları | EMD Milipore | 115341 | 6,5 x 2,2 cm2, 60 g F254 önceden kaplanmış plakalar (9,5-11,5 um partikül boyut) |
| Trimetil silil klorür,% 99 | Sigma Aldrich | 386529 | Havaya duyarlı |
| Çinko Tozu | , HCl ile yıkanmış |
Kaynaklar
- Hawner, C., Alexakis, A. Metal-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition Reaction: Formation of Quaternary Stereocenters. Chemical Communications. 46 (39), 7295-7306 (2010).
- Quasdorf, K. W., Overman, L. E. Catalytic Enantioselective Synthesis of Quaternary Carbon Stereocentres. Nature. 516 (7530), 181-191 (2014).
- Knochel, P., Leuser, H., Cong, L. -Z., Perrone, S., Kneisel, F. F. Polyfunctional Zinc Organometallics for Organic Synthesis. Handbook of Functionalized Organometallics. , Wiley-VCH Verlag GmbH. Weinhem, Germany. 251-346 (2005).
- Dagousset, G., François, C., León, T., Blanc, R., Sansiaume-Dagousset, E., Knochel, P. Preparation of Functionalized Lithium, Magnesium, Aluminum, Zinc, Manganese, and Indium Organometallics From Functionalized Organic Halides. Synthesis. 46 (23), 3133-3171 (2014).
- Kim, J. H., Ko, Y. O., Bouffard, J., Lee, S. -G. Advances in Tandem Reactions with Organozinc Reagents. Chemical Society Reviews. 44 (8), 2489-2507 (2015).
- Benischke, A. D., Ellwart, M., Becker, M. R., Knochel, P. Polyfunctional Zinc and Magnesium Organometallics for Organic Synthesis: Some Perspectives. Synthesis. 48 (8), 1101-1107 (2016).
- Hird, A. W., Hoveyda, A. H. Catalytic Enantioselective Alkylations of Tetrasubstituted Olefins. Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions of Alkylzinc Reagents to Enones. Journal of the American Chemical Society. 127 (43), 14988-14989 (2005).
- Lee, K. -S., Brown, M. K., Hird, A. W., Hoveyda, A. H. A Practical Method for Enantioselective Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through NHC-Cu-Catalyzed Conjugate Additions of Alkyl- and Arylzinc Reagents to β-Substituted Cyclic Enones. Journal of the American Chemical Society. 128 (22), 7182-7184 (2006).
- Brown, M. K., May, T. L., Baxter, C. A., Hoveyda, A. H. All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers by Enantioselective Cu-Catalyzed Conjugate Additions Promoted by a Chiral N-Heterocyclic Carbene. Angewandte Chemie International Edition. 46 (7), 1097-1100 (2007).
- Knochel, P., Yeh, M. C. P., Berk, S. C., Talbert, J. Synthesis and Reactivity Toward Acyl Chlorides and Enones of the New Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)ZnI. The Journal of Organic Chemistry. 53 (10), 2390-2392 (1998).
- Yeh, M. C. P., Knochel, P., Butler, W. M., Berk, S. C. 1,4-Additions of the Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)-ZnI•2 BF3 to Trisubstituted Enones. A New BF3 Promoted Cyclization Reaction. Tetrahedron Letters. 29 (51), 6693-6696 (1988).
- Knochel, P., Chou, T. S., Chen, H. G., Yeh, M. C. P., Rozema, M. J. Nucleophilic Reactivity of Zinc and Copper Carbenoids. Part II. The Journal of Organic Chemistry. 54 (22), 5202-5204 (1989).
- Tamaru, Y., Tanigawa, H., Yamamoto, T., Yoshida, Z. I. Copper(I)-Promoted Michael-Addition Reaction of Organozincs of Esters, Nitriles, and α-Amino Acids. Angewandte Chemie International Edition. 28 (3), 351-353 (1989).
- Fulton, T. J., Alley, P. L., Rensch, H. R., Ackerman, A. M., Berlin, C. B., Krout, M. R. Access to Functionalized Quaternary Stereocenters via the Copper-Catalyzed Conjugate Addition of Monoorganozinc Bromide Reagents Enabled by N,N-Dimethylacetamide. The Journal of Organic Chemistry. 83 (23), 14723-14732 (2018).
- Krasovskiy, A., Malakhov, V., Gavryushin, A., Knochel, P. Efficient Synthesis of Functionalized Organozinc Compounds by the Direct Insertion of Zinc into Organic Iodides and Bromides. Angewandte Chemie International Edition. 45 (36), 6040-6044 (2006).
- Huo, S. Highly Efficient, General Procedure for the Preparation of Alkylzinc Reagents from Unactivated Alkyl Bromides and Chlorides. Organic Letters. 5 (4), 423-425 (2003).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution. The Journal of Organic Chemistry. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Knopff, O., Alexakis, A. Tandem Asymmetric Conjugate Addition-Silylation of Enantiomerically Enriched Zinc Enolates. Synthetic Importance and Mechanistic Implications. Organic Letters. 4 (22), 3835-3837 (2002).
Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.
Yeniden basım ve izinler
