Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliğiniz gereklidir. Giriş yapın veya ücretsiz denemenizi bugün başlatın.

Yöntem makalesi

Parkinson Hastalığının Sıçan Modelinde Levodopa Kaynaklı Diskinezilerin İndüksiyonu ve Değerlendirilmesi

3.9K görüntülenme

⸱

DOI:

10.3791/62970

⸱

14 Ekim 2021

 ,  , 
1Department of Translational Neuroscience, College of Human Medicine, Michigan State University, 2Hauenstein Neuroscience Center, Mercy Health Saint Mary's

Bu makalede

Özet

Bu makalede, Parkinson hastalığının sıçan modelinde levodopa kaynaklı diskinezileri indükleme ve değerlendirme yöntemleri açıklanmaktadır. Protokol, hem distonik hem de hiperkinetik olan bir dizi diskinetik davranışın yoğunluğu ve sıklığı hakkında ayrıntılı bilgi sunarak, bu karşılanmamış tıbbi ihtiyacı hedefleyen tedavileri test etmek için güvenilir bir araç sağlar.

Özet

Levodopa (L-DOPA), Parkinson hastalığı (PD) motor semptomlarını tedavi etmek için kullanılan altın standart tedavi olmaya devam etmektedir. Bununla birlikte, L-DOPA ile indüklenen diskineziler (LID'ler) olarak bilinen istenmeyen istemsiz hareketler, bu dopamin öncülünün uzun süreli kullanımı ile gelişir. LID insidansının tedaviden sonraki 10-15 yıl içinde PD'li bireylerin yaklaşık% 90'ına yükseldiği tahmin edilmektedir. Bu hastalığın mekanizmalarını anlamak ve hem yeni hem de etkili anti-diskinezi tedavileri geliştirmek, terapötik müdahalelerin klinik öncesi testleri için tutarlı ve doğru modelleme gerektirir. Burada PD'nin sıçan modelinde 6-OHDA ile indüklenen nigral lezyonu takiben LID'lerin güvenilir indüksiyonu ve kapsamlı derecelendirmesi için ayrıntılı bir yöntem sunulmuştur. Sıçanlarda güvenilir LID değerlendirmesi, PD'li bireyler için bu yaygın tedaviye bağlı yükü azaltmaya veya ortadan kaldırmaya odaklanan yeni tedavileri test etmek için laboratuvarlarda kolayca kullanılabilecek güçlü bir araç sağlar.

Giriş

Levodopa'nın (L-DOPA) PD 1,2'li bireyler için bir tedavi olarak ilk kez tanıtılmasından bu yana 50 yıldan fazla bir süre geçmesine rağmen, parkinson motor semptomları için en etkili tedavi olmaya devam etmektedir. PD ile ilişkili klinik motor semptomlar, substantia nigra (SN) pars compacta'daki dopamin (DA) nöronlarının kaybından kaynaklanır ve bu da striatumdaki mevcut dopaminde dramatik bir azalmaya neden olur. L-DOPA, striatal DA seviyelerini etkili bir şekilde geri yükler ve hastalığın erken dönemlerinde motor fayda sağlar 3,4. Fırsatsız olarak, uzun süreli tedavi ile, PD'li bireylerin çoğunda, günlük yaşam aktivitelerini sıklıkla önemli ölçüde etkileyen kore, distoni ve atetoz dahil olmak üzere L-DOPA ile indüklenen diskineziler (LID) gelişecektir 5,6,7.

Kemirgenlerde LID'nin çeşitli davranışsal modelleri mevcut olsa da, LID'lerin modellenmesi ve davranışsal değerlendirmesindeki farklılıklar, sonuçların laboratuvarlar arasında tekrarlanabilirliğini ve klinik öncesi PD araştırmaları için bu deneysel araçların güvenilirliğini sorgulamıştır. Bir klinik hareket bozukluğu uzmanı8 ile birlikte geliştirilen mevcut protokol, LID indüksiyonu ve derecelendirmesi için basit bir yöntemdir ve 6-hidroksidopamin (6-OHDA) ile indüklenen tek taraflı nigral lezyon 9,10 kullanan bir sıçan PD modelinde kullanım için uygundur. Burada sağlanan LID derecelendirme ölçeği, çeşitli bireysel vücut kısımlarındaki diskinetik davranışın hem yoğunluğu hem de sıklığı için puanlamayı içerir. Deneylerin iş akışı optimizasyonu ve parkinson ve diskinetik hayvanların uygun bakımı ve kullanımı ile ilgili bilgiler de sağlanmaktadır.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Protokol

Burada sunulan hayvanlar, kurumsal yönergelere uygun olarak muhafaza edilmiş ve işlenmiştir. Tüm hayvan prosedürleri, Michigan State Üniversitesi Kurumsal Hayvan Bakımı ve Kullanımı Komitesi (IACUC) tarafından federal ve eyalet düzenlemelerine uygun olarak onaylanmıştır.

1. 6-OHDA lezyon durumunun ilaçsız doğrulanması

  1. Postüral Kuyruk askısı testi11,12,13
    NOT: Deneysel deneklerde (örneğin, erkek veya dişi, yetişkin Sprague Dawley veya Fisher 344 sıçanları) 6-OHDA lezyon indüksiyonundan en az 1 hafta sonra lezyon durumunu değerlendirin (lezyonla ilgili ayrıntılar için bkz. 9,10,35).
    1. Sıçanı kafesinin yaklaşık 6 cm yukarısında, kuyruğun tabanında sıkıca tutarak ~ 5 s boyunca askıya alın.
    2. Vücut çarpıtma yönünü, lezyonlu tarafa karşı kontralateral olarak bükülen başarılı bir şekilde lezyonlu bir hayvan için ve - her iki yönde de bükülme veya bükülme olmaması için + olarak kaydedin.
    3. NOT: Bu testler isteğe bağlıdır ancak önerilir. Ek ilaçsız test seçenekleri/varyasyonları için 14,15,16,17'ye bakınız.
  2. Adım ayarı sürükleme testi (16'dan uyarlanmıştır)
    NOT: Deneysel deneklerde (örneğin, erkek veya dişi, yetişkin Sprague Dawley veya Fisher 344 sıçanları) tek taraflı 6-OHDA lezyon indüksiyonundan en az 1 hafta sonra lezyon durumunu değerlendirin.
    1. Sıçanı kuyruğunun tabanından tutun, arka ayakları yüzeyden ~ 6 cm yükseltin; düz, pürüzsüz ama kaygan olmayan bir yüzeyde, ~75 cm, 5-10 sn üzerinde geriye doğru sürükleyin.
    2. Tekrarlanan üç test boyunca her bir ön pençenin dokunma / adım ayarlama hareketlerinin sayısını gözlemleyin ve kaydedin.
    3. 0-2 ön pençe musluğu, lezyonlu tarafa karşı kontralateral olarak gözlendiğinde, ön pençe ipsilateralinden lezyonlu tarafa hızlı vurma (~ 10 musluk) ile birlikte başarılı tek taraflı lezyon için deneği + olarak puanlayın (örneğin, sol tarafta tek taraflı olarak lezyonlu hayvanlar, kontralateral sağ ön pençe ile dokunma açığı (0-2 musluk) gösterir).
    4. Tersine, eksik veya bilinmeyen lezyon durumunu belirtmek için her iki ön pençeden orta ila hızlı dokunma (5-10 musluk) olarak puan alın.
      NOT: Endişeli bir hayvan, başarılı bir şekilde lezyona uğramış olsa bile hızlı dokunma / adım ayarı gösterebilir. Bundan şüpheleniliyorsa, sıçanı ev kafesine geri yerleştirin ve ≥30 dakika sonra tekrar test edin.

2. Reaktiflerin ve malzemelerin hazırlanması

  1. L-3,4-dihidroksifenilalanin metil ester hidroklorür (levodopa veya L-DOPA) ve benserazid hidroklorür, periferik bir dekarboksilaz inhibitörü (bakınız Malzeme Tablosu) dozunu, derecelendirme sıklığını ve araştırma sorusu12,18,19,20 için uygun olan deneysel zaman çizelgesini belirleyin (Şekil 1).
    NOT: Belirli bir tedavinin mevcut LID'yi azaltıp azaltamayacağını veya LID indüksiyonunu önleyip önleyemeyeceğini sormaktan herhangi bir sayıda soruyu aramak için araştırma soruları sorulabilir. Ayrıca, terapötik etkinliğin levodopa dozuna bağlı olup olmadığını veya LID ekspresyonunun ve / veya terapötik etkinliğin deneğin cinsiyetine, türüne ve yaşına bağlı olarak değişip değişmediğini de araştırabilirler.

figure-protocol-1
Şekil 1: Tedavi zaman çizelgesi örneği. Örnek L-DOPA doz yükseltme zaman çizelgesi toplam uzunluğu 12 haftadır, 8 haftalık L-DOPA enjeksiyonları 6-OHDA lezyonundan 3 hafta sonra ve deneysel tedaviden 4 hafta sonra başlar. Bu örnekte, L-DOPA, reçete edilen her L-DOPA dozunda (3, 6, 9 ve 12 mg / kg) 2 hafta boyunca, her gün yaklaşık olarak aynı saatte haftada 5x (Pazartesi-Cuma) deri altından enjekte edilir. Davranışsal LID derecelendirmeleri, her L-DOPA dozaj seviyesinin 1, 6 ve 10. günlerinde gerçekleşir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

  1. Çalışma sırasında devam eden ağırlık değişikliklerine dayanarak uygun ilaç miktarını hesaplamak için sıçanları haftalık olarak tartın.
    NOT: LID + sıçanlarında artan aktivite nedeniyle, uzun süreli L-DOPA tedavileri ile kilo kaybı potansiyeli vardır. Kilo kaybı meydana gelirse, sıçanlara L-DOPA enjeksiyonlarını takiben besleyici olarak eksiksiz, son derece lezzetli muameleler (bakınız Malzeme Tablosu) sağlayın.
  2. Her haftalık konsantrasyon için gerekli olan L-DOPA ve benserazid miktarını hesaplayın, enjeksiyonun her günü için liyofilize alikotları tartın ve tedavi gününe kadar cam kehribar şişelerde -20 ° C'de 1-2 hafta boyunca kombinasyon halinde saklayın.
    NOT: Hedef doz 12 mg / kg veya 12 mg L-DOPA / 1000 g vücut ağırlığıdır. 1 cc/kg sıçan ağırlığı enjeksiyon hacminde 12 mg L-DOPA/kg vücut ağırlığı kullanılarak haftanın her günü için gerekli olan L-DOPA ve salin miktarının belirlenmesine yönelik hesaplamalara örnek Ek Dosya 1'de verilmiştir.

3. Oda ve kafes kurulumu

  1. L-DOPA tedavisinin ilk gününde, 6-OHDA lezyon cerrahisinden 3-4 hafta sonra, sıçanları IACUC onaylı zenginleştirme de dahil olmak üzere tek bir konuta aktarın.
  2. Davranışsal değerlendirmelere akran müdahalesini önlemek için çalışma boyunca tek konutta tutun.
  3. LID derecelendirme günlerinde, ev kafeslerini, sıçanın optimum şekilde görüntülenmesi için yaklaşık 45° açıyla döndürülmüş çelik bir tel rafa yerleştirin (Şekil 2A). Kimlik etiketlerini (Şekil 2B) yukarı doğru çevirin ve davranışsal değerlendirmelere müdahale edilmesini önlemek için su şişelerini, yiyecek raflarını ve kafesteki her türlü zenginleştirmeyi (Şekil 2C) çıkarın.

figure-protocol-2
Şekil 2: Büyük ölçekli sıçan deneylerinin LID derecelendirmeleri için kurulan kafes örneği. (A) Her hayvanın optimum şekilde görüntülenmesini sağlayan büyük metal raflar kullanılarak LID derecelendirmesi için birden fazla kafes ayarlanabilir. Kafesler, kimlik kartları yukarı doğru çevrilmiş (B), yiyecek, su şişeleri, yuvalama malzemeleri ve diskinetik davranışları (C) incelerken sıçanın görsel belirsizliğini ve sıçana dikkat dağıtıcı şeyleri sınırlamak için diğer zenginleştirmeler çıkarılarak 45 ° 'lik bir açıyla dağıtılmalıdır. Metal rafların, puanlayıcının sıçanı kafesin önünde veya arkasında gerektiği gibi incelemesine izin vermek için herhangi bir duvardan birkaç metre uzakta olması gerekir. Zenginleştirme aparatlarını (örneğin, C-kırmızı sıçan inziva evleri) geldikleri aynı kafese koymak için bireysel hayvan kimlikleriyle etiketlemek önemlidir. Bu, deney deneklerine stresi arttırmamak için farklı cinsiyetteki hayvanları kullanırken özellikle önemlidir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

4. Levodopa enjeksiyonları ve diskinezi derecesi

  1. L-DOPA'nın deri altı enjeksiyonları21,22
    1. Günlük L-DOPA enjeksiyonundan hemen önce, amber şişedeki önceden tartılmış liyofilize L-DOPA ve benserazid karışımına uygun miktarda steril salin ekleyin ve 10 s boyunca iyice çalkalayın (adım 2.3).
      NOT: Hedef enjeksiyon hacmi 1 mL/1000 g vücut ağırlığıdır (mL başına 12 mg L-DOPA ile). Steril salinin hacmi, çalışma başına hayvan sayısına bağlı olacaktır.
    2. Tek tek şırıngaları (örneğin, 26 G iğne ile 1,0 veya 0,5 mL) her hayvan için gerekli hacimle (1 mL/kg sıçan ağırlığı) doldurun ve her şırıngayı ayrı hayvan tanımlamasıyla etiketleyin.
      NOT: Doldurulmuş şırıngaları enjeksiyon zamanına kadar steril torbalarda ışıktan koruyun. L-DOPA, sulu bir ortamda oksijen ve ışık varlığında hızla oksitlenir23,24,25,26.
    3. İlk kafesi enjeksiyon tezgahına getirin.
    4. Sıçanı kafesinden çıkarın ve enjeksiyon yüzeyine yerleştirin.
    5. Baş ve omuzları, baskın olmayan elin avucuyla sıçanın üzerinde durduğu yüzeye karşı yavaşça kısıtlayın.
    6. Nazikçe kürek kemiğinin üzerinde yatan sırttaki deriyi baskın olmayan elin baş parmağı ve işaret parmağı ile ovun, baskın el ile L-DOPA hacmini parmakların arasındaki / altındaki deri altı boşluğuna enjekte edin, kas içi enjeksiyonu önlemek için iğneyi vücuda mümkün olduğunca paralel tutun.
      NOT: Sıçanlar enjeksiyondan önce uyuşturulmaz.
    7. Kullanılan her bir şırıngayı keskin bir kaba atın.
    8. Sıçanı bireysel kafesine yerleştirin ve derecelendirmeler tamamlanana kadar davranışsal değerlendirmelere müdahale etmekten kaçınmak için LID derecelendirme günleri dışında besleyici olarak eksiksiz muameleler ekleyin.
    9. İstenilen derecelendirme süresine ve derecelendirme günlerinde çalışmadaki sıçan sayısına bağlı olarak zamanlayıcıyı 1-2 dakika olarak ayarlayın. Bir sonraki kafesi alın ve zamanlayıcı gösterdiğinde bir sonraki sıçanı enjekte edin.
    10. Bunu tekrarlayın, tüm sıçanlar enjekte edilene kadar her 1-2 dakikada bir sıçan enjekte edin.
  2. Levodopa kaynaklı diskinezi derecesi enjeksiyon sonrası
    1. Distonik ve hiperkinetik diskinezi hareketlerinin yoğunluğunu (Tablo 1) ve sıklığını (Tablo 2), LID davranışının ilk başlangıcını, tepe davranışını ve düşüş aşamasını içermesi gereken istenen sayıda zaman noktasında derecelendirin (LID derecelendirme günlük sayfası örneği için Ek Dosya 2'ye bakın).
    2. Erkek ve dişi yetişkin Sprague Dawley veya Fisher 344 sıçanları ve N = 40 sıçan örneklem büyüklüğü için, ilk L-DOPA enjeksiyonundan 20 dakika sonra diskinezi derecelendirmelerine başlayın ve daha sonra sıçanların% 90-100'ünde LID davranışlarının ne zaman kesildiğine bağlı olarak, enjeksiyondan sonra 220 veya 270 dakikaya kadar 50 dakikalık aralıklarla başlayın.
    3. 1 dakikalık derecelendirme aralıkları kullanıyorsanız, 1 dakikalık bir zamanlayıcı ayarlayın. İlk sıçanı bir dakika boyunca derecelendirin. Bir sonraki sıçana geçin ve 1 dakika boyunca derecelendirin. Tüm sıçanlar boyunca devam edin, 1 dakikalık aralıklarla derecelendirin.
    4. Kafesin yanına görünür bir şekilde yerleştirilmiş bir zamanlayıcı bulundurun, böylece derecelendirme süresi boyunca herhangi bir davranışın sıklığını tahmin ederken (Tablo 2) LID davranış yoğunluğu (Tablo 1) gözlemlenebilir.
    5. İlk zaman noktası için derecelendirmeler tamamlandıktan sonra, bir sonraki zaman noktasında (örneğin; enjeksiyon sonrası 70 dakika) ilk sıçanla tekrar başlayın ve tüm zaman noktaları tamamlanana kadar istenen aralıkta (örneğin, her 50 dakikada bir) devam edin.
      NOT: L-DOPA enjeksiyonu ve LID derecelendirme görevlerinin çakışması nedeniyle, derecelendirme günlerinde biri enjeksiyon ve diğeri davranışsal derecelendirmeler için olmak üzere iki kişiye ihtiyaç vardır.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Sonuçlar

Parkinson sıçanlarındaki LID'ler, distonik, hiperkinetik ve stereotipik davranışlar da dahil olmak üzere bir dizi anormal istemsiz hareket (AIM) olarak ortaya çıkabilir. Bu tür davranışlar için LID derecelendirme kriterleri burada hem yoğunluğu (Tablo 1) hem de frekansı (Tablo 2) içerecek şekilde sunulmuştur. Bu, her sıçan için, her derecelendirme zaman noktasında bu davranışlara katılmak için harcanan zamanın kalitesini (yoğunluğunu) ve miktarını (sıklık) yansıtan genel bir LID önem pua...

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Tartışma

Burada, nigrostriatal DA sisteminin tek taraflı 6-OHDA lezyonunu takiben parkinson sıçan modelinde LID'lerin tekrarlanabilir indüksiyonu ve derecelendirilmesi için ayrıntılar sunulmuştur. Bir zamanlar kemirgenlerin LID geliştirmediği ve rotasyonel asimetrinin sıçanlarda LID'nin analoğu olabileceği düşünülürken, sıçan ve fare modelleri son yirmi yılda karakterize edilmiştir ve LID araştırması için iyi kabul görmüş bir araçtır15,32,33,34

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Açıklamalar

Herhangi bir çıkar çatışması ilan edilmedi.

Teşekkürler

Parkinson hastalığı olan herkesin mücadelelerini ve her gün gösterdikleri güç ve esnekliği, özellikle de KSC'nin sevgili babası Mark Steece'yi kabul etmek istiyoruz. Burada temsil edilen çalışma, Ulusal Nörolojik Bozukluklar ve İnme Enstitüsü (NS090107, NS110398) ve Parkinson Hastalığı Vakfı Uluslararası Araştırma Hibe Programı, şimdi Parkinson Vakfı tarafından desteklenmiştir. Molly VanderWerp'e mükemmel editoryal yardımı için de teşekkür ederiz.

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Malzemeler

Bu makalede kullanılan malzemelerin listesi
AdŞirketKatalog numarasıYorumlar
  100 Dakika Dijital ZamanlayıcıZımba1111764
  Compass CX Kompakt ÖlçekliOhaus30428202
5- (2-aminoetil) -1,2,4-benzentriol, monohidrobromürCayman Chemicals253306-OHDA, kemirgenlerde dopaminerjik lezyonları ve parkinson semptomlarını indüklemek için kullanılan katekolaminerjik bir nörotoksindir.
Allentown kafesleriAllentown, LLCRat900Allentown kafesleri, fareleri her yönden görme yeteneği sağlar.
Kalıcı Olarak Takılan İğneli BD Alerjist TepsileriBDBD 305540Deri altı L-DOPA enjeksiyonları için
Benserazid hidroklorürSigma-AldrichB7283Benserazid, PD'nin kemirgen modellerinde diskinezi indüklemek için L-DOPA ile birlikte kullanılan periferik bir dekarboksilaz inhibitörüdür.
Cam kehribar parıldama şişeleriThermo ScientificB7921L-DOPA / benserazidin -20 ° C'de saklanması için kullanılır; Steril tuzlu su ile karıştırılana kadar C.
L-3,4-Dihidroksifenilalanin metil ester hidroklorürSigma-AldrichD1507L-3,4-Dihidroksifenilalanin metil ester, aşağıdakilerin öncüsüdür  Kan-beyin bariyerini geçen L-DOPAVE kemirgenlerde parkinson semptomlarını tedavi etmek için kullanılır.
Paper Mate Sharpwriter Mekanik KalemlerZımba107250
Kemirgen besleyici olarak eksiksiz zenginleştirme davranırBio-ServF05478
Kapaklı Yuvarlak Buz Kovası, 2,5 LCorning432129
Standart Plastik PanoZımba1227770
Çelik kablolu 6 'uzun hareketli raf üniteleriUlineH9488Genişlik / Yükseklik, deney başına ihtiyaca / sıçan sayısına göre ayarlanabilir
Steril Salin% 0.9Covidien / Argyle1020Deri altı enjeksiyonlardan önce L-DOPA / benserazid ile karıştırmak için.

Kaynaklar

  1. Cotzias, G. C., Papavasiliou, P. S., Gellene, R. L-dopa in parkinson's syndrome. New England Journal of Medicine. 281, 272(1969).
  2. Yahr, M. D., Duvoisin, R. C., Schear, M. J., Barrett, R. E., Hoehn, M. M. Treatment of parkinsonism with levodopa. Archives of Neurology. 21 (4), 343-354 (1969).
  3. Bastide, M. F., et al. Pathophysiology of L-dopa-induced motor and non-motor complications in Parkinson's disease. Progress in Neurobiology. 132, 96-168 (2015).
  4. Sellnow, R. C., et al. Regulation of dopamine neurotransmission from serotonergic neurons by ectopic expression of the dopamine D2 autoreceptor blocks levodopa-induced dyskinesia. Acta Neuropathologica Communications. 7 (1), 8(2019).
  5. Bastide, M. F., Bezard, E. L-dopa induced dyskinesia in Parkinson's disease]. Bulletin de l'Académie Nationale de Médecine. 199 (2-3), 201-212 (2015).
  6. Hauser, R. A., et al. ADS-5102 (Amantadine) extended-release capsules for levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's Disease (EASE LID 2 study): Interim results of an open-label safety study. Journal of Parkinson's Disease. 7 (3), 511-522 (2017).
  7. Huot, P., Johnston, T. H., Koprich, J. B., Fox, S. H., Brotchie, J. M. The pharmacology of L-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson's disease. Pharmacological Reviews. 65 (1), 171-222 (2013).
  8. Steece-Collier, K., et al. Embryonic mesencephalic grafts increase levodopa-induced forelimb hyperkinesia in parkinsonian rats. Movement Disorders. 18 (12), 1442-1454 (2003).
  9. Thiele, S. L., Warre, R., Nash, J. E. Development of a unilaterally-lesioned 6-OHDA mouse model of Parkinson's disease. Journal of Visualized Experiments. (60), e3234(2012).
  10. Simola, N., Morelli, M., Carta, A. R. The 6-hydroxydopamine model of Parkinson's disease. Neurotoxicity Research. 11 (3-4), 151-167 (2007).
  11. Borlongan, C. V., Hida, H., Nishino, H. Early assessment of motor dysfunctions aids in successful occlusion of the middle cerebral artery. Neuroreport. 9 (16), 3615-3621 (1998).
  12. Fleming, S. M. Behavioral outcome measures for the assessment of sensorimotor function in animal models of movement disorders. International Review of Neurobiology. 89, 57-65 (2009).
  13. Borlongan, C. V., Sanberg, P. R. Elevated body swing test: a new behavioral parameter for rats with 6-hydroxydopamine-induced hemiparkinsonism. Journal of Neuroscience. 15 (7), Pt 2 5372-5378 (1995).
  14. Chang, J. W., Wachtel, S. R., Young, D., Kang, U. J. Biochemical and anatomical characterization of forepaw adjusting steps in rat models of Parkinson's disease: studies on medial forebrain bundle and striatal lesions. Neuroscience. 88 (2), 617-628 (1999).
  15. Lundblad, M., et al. Pharmacological validation of behavioural measures of akinesia and dyskinesia in a rat model of Parkinson's disease. European Journal of Neuroscience. 15 (1), 120-132 (2002).
  16. Olsson, M., Nikkhah, G., Bentlage, C., Bjorklund, A. Forelimb akinesia in the rat Parkinson model: differential effects of dopamine agonists and nigral transplants as assessed by a new stepping test. Journal of Neuroscience. 15 (5), Pt 2 3863-3875 (1995).
  17. Monville, C., Torres, E. M., Dunnett, S. B. Comparison of incremental and accelerating protocols of the rotarod test for the assessment of motor deficits in the 6-OHDA model. Journal of Neuroscience Methods. 158 (2), 219-223 (2006).
  18. Steece-Collier, K., et al. Striatal Nurr1, but not FosB expression links a levodopa-induced dyskinesia phenotype to genotype in Fisher 344 vs. Lewis hemiparkinsonian rats. Experimental Neurology. 330, 113327(2020).
  19. Steece-Collier, K., et al. Genetic silencing of striatal CaV1.3 prevents and ameliorates levodopa dyskinesia. Movement Disorders. 34 (5), 697-707 (2019).
  20. Tayarani-Binazir, K. A., Jackson, M. J., Strang, I., Jairaj, M., Rose, S., Jenner, P. Benserazide dosing regimen affects the response to L-3,4-dihydroxyphenylalanine in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat. Behavioral Pharmacology. 23 (2), 126-133 (2012).
  21. Lindgren, H. S., Rylander, D., Ohlin, K. E., Lundblad, M., Cenci, M. A. The "motor complication syndrome" in rats with 6-OHDA lesions treated chronically with L-DOPA: relation to dose and route of administration. Behavioural Brain Research. 177 (1), 150-159 (2007).
  22. Suckow, M. A., Stevens, K. A., Wilson, R. P. American College of Laboratory Animal Medicine series xvii. , Academic Press/Elsevier. London; Waltham, MA. 1268(2012).
  23. Zhou, Y. Z., Alany, R. G., Chuang, V., Wen, J. Studies of the Rate Constant of l-DOPA Oxidation and Decarboxylation by HPLC. Chromatographia. 75, 597-606 (2012).
  24. Stroomer, A. E., Overmars, H., Abeling, N. G., van Gennip, A. H. Simultaneous determination of acidic 3,4-dihydroxyphenylalanine metabolites and 5-hydroxyindole-3-acetic acid in urine by high-performance liquid chromatography. Clinical Chemistry. 36 (10), 1834-1837 (1990).
  25. PubChem Compound Summary for CID 6047, Levodopa. , Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Levodopa (2021).
  26. Merck. The Merck Index 13th edn. , Entry# 5485 (2021).
  27. Ortner, N. J., et al. Lower affinity of isradipine for L-Type Ca(2+) channels during substantia nigra dopamine neuron-like activity: Implications for neuroprotection in Parkinson's Disease. Journal of Neuroscience. 37 (228), 6761-6777 (2017).
  28. Hazra, A., Gogtay, N. Biostatistics series module 3: Comparing groups: Numerical variables. Indian Journal of Dermatology. 61 (3), 251-260 (2016).
  29. Mishra, P., Pandey, C. M., Singh, U., Keshri, A., Sabaretnam, M. Selection of appropriate statistical methods for data analysis. Annals of Cardiac Anaesthesia. 22 (3), 297-301 (2019).
  30. Divito, C. B., et al. Loss of VGLUT3 produces circadian-dependent hyperdopaminergia and ameliorates motor dysfunction and l-Dopa-Mediated dyskinesias in a model of Parkinson's Disease. Journal of Neuroscience. 35 (45), 14983-14999 (2015).
  31. Henry, B., Crossman, A. R., Brotchie, J. M. Characterization of enhanced behavioral responses to L-DOPA following repeated administration in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat model of Parkinson's disease. Experimental Neurology. 151 (2), 334-342 (1998).
  32. Andersson, M., Hilbertson, A., Cenci, M. A. Striatal fosB expression is causally linked with l-DOPA-induced abnormal involuntary movements and the associated upregulation of striatal prodynorphin mRNA in a rat model of Parkinson's disease. Neurobiology of Disease. 6 (6), 461-474 (1999).
  33. Cenci, M. A., Lee, C. S., Bjorklund, A. L-DOPA-induced dyskinesia in the rat is associated with striatal overexpression of prodynorphin- and glutamic acid decarboxylase mRNA. European Journal of Neuroscience. 10 (8), 2694-2706 (1998).
  34. Dekundy, A., Lundblad, M., Danysz, W., Cenci, M. A. Modulation of L-DOPA-induced abnormal involuntary movements by clinically tested compounds: further validation of the rat dyskinesia model. Behavioural Brain Research. 179 (1), 76-89 (2007).
  35. Collier, T. J., et al. Interrogating the aged striatum: robust survival of grafted dopamine neurons in aging rats produces inferior behavioral recovery and evidence of impaired integration. Neurobiology of Disease. 77, 191-203 (2015).
  36. Maries, E., et al. Focal not widespread grafts induce novel dyskinetic behavior in parkinsonian rats. Neurobiology of Disease. 21 (1), 165-180 (2006).
  37. Mercado, N. M., et al. The BDNF Val66Met polymorphism (rs6265) enhances dopamine neuron graft efficacy and side-effect liability in rs6265 knock-in rats. Neurobiology of Disease. 148, 105175(2021).
  38. Cenci, M. A., Crossman, A. R. Animal models of l-dopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease. Movement Disorders. 33 (6), 889-899 (2018).
  39. Lindenbach, D. Behavioral and cellular modulation of L-DOPA-induced dyskinesia by beta-adrenoceptor blockade in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 337 (3), 755-765 (2011).
  40. Petzinger, G. M. Reliability and validity of a new global dyskinesia rating scale in the MPTP-lesioned non-human primate. Movement Disorders. 16 (2), 202-207 (2001).
  41. Fox, S. H., Johnston, T. H., Li, Q., Brotchie, J., Bezard, E. A critique of available scales and presentation of the Non-Human Primate Dyskinesia Rating Scale. Movement Disorders. 27 (11), 1373-1378 (2012).
  42. Cenci, M. A., Ohlin, K. E. Rodent models of treatment-induced motor complications in Parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders. 15, Suppl 4 13-17 (2009).
  43. Cenci, M. A., Whishaw, I. Q., Schallert, T. Animal models of neurological deficits: how relevant is the rat. Nature Reviews: Neuroscience. 3 (7), 574-579 (2002).
  44. Zhang, Y., et al. Aberrant restoration of spines and their synapses in L-DOPA-induced dyskinesia: involvement of corticostriatal but not thalamostriatal synapses. Journal of Neuroscience. 33 (28), 11655-11667 (2013).
  45. Konradi, C., et al. Transcriptome analysis in a rat model of L-DOPA-induced dyskinesia. Neurobiology of Disease. 17 (2), 219-236 (2004).
  46. Morin, N., Jourdain, V. A., Di Paolo, T. Modeling dyskinesia in animal models of Parkinson disease. Experimental Neurology. 256, 105-116 (2014).
  47. Cenci, M. A., Riggare, S., Pahwa, R., Eidelberg, D., Hauser, R. A. Dyskinesia matters. Movement Disorders. 35 (3), 392-396 (2020).

Erişim kısıtlı. Bu içeriği görüntülemek için lütfen giriş yapın veya deneme sürümünü başlatın.

Yeniden basım ve izinler

Etiketler

Levodopa Kaynaklı DiskineziDiskinezi DerecelendirmesiL-DOPA TedavisiAnormal İstemsiz Hareketler6-OHDA LezyonuDavranışsal DeğerlendirmeSubkütan EnjeksiyonMoleküler Mekanizmalar
Parkinson Hastalığının Sıçan Modelinde Levodopa Kaynaklı Diskinezilerin İndüksiyonu ve Değerlendirilmesi
Bize Ulaşın
Kütüphaneye Öner

Gizlilik

Kullanım Koşulları

Politikalar

Telif Hakkı © 2026 MyJoVE Corporation. Tüm hakları saklıdır.