$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
Korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği (HFpEF), kalp yetmezliği vakalarının yarısından fazlasını oluşturur ve dünya çapında bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir1. Klinik gözlemler, HFpEF'in birkaç kritik özelliğini göstermiştir: (1) artmış sistolik sertliğin eşlik ettiği ventriküler diyastolik disfonksiyon, (2) bozulmuş egzersiz performansı ile istirahatte normal ejeksiyon fraksiyonu ve (3) kardiyak yeniden şekillenme2. Önerilen mekanizmalar arasında hormonal düzensizlik, sistemik mikrovasküler inflamasyon, metabolik bozukluklar ve sarkomerik ve hücre dışı matriks proteinlerindeki anormallikleryer almaktadır 3. Bununla birlikte, deneysel çalışmalar, azaltılmış ejeksiyon fraksiyonu (HFrEF) ile kalp yetmezliğinin bu değişikliklere neden olduğunu göstermiştir. Klinik çalışmalar, HFpEF 4,5'te HFrEF tedavisi için anjiyotensin reseptör inhibitörlerinin ve ilaçlarının terapötik etkilerini araştırmıştır. Bununla birlikte, HFpEF için benzersiz terapötik yaklaşımlara ihtiyaç vardır. Klinik semptomların anlaşılmasıyla karşılaştırıldığında, HFpEF'in patolojisi, biyokimyası ve moleküler biyolojisindeki değişiklikler tam olarak tanımlanmamıştır.
HFpEF'in hayvan modelleri, mekanizmaları, tanısal belirteçleri ve terapötik yaklaşımları keşfetmek için geliştirilmiştir. Domuzlar, köpekler, sıçanlar ve fareler dahil olmak üzere laboratuvar hayvanları HFpEF geliştirebilir ve hipertansiyon, diabetes mellitus ve yaşlanma gibi çeşitli risk faktörleri indüksiyon faktörleri olarak seçilmiştir 6,7. Örneğin, deoksikortikosteron asetat tek başına veya yüksek yağ/şeker diyeti ile birlikte domuzlarda HFpEF'i indükler 8,9. Ventriküler basınç aşırı yüklenmesi, büyük ve küçük hayvan modellerinde HFpEF geliştirmek için kullanılan başka bir tekniktir10. Ek olarak, Avrupa Kardiyoloji Derneği kılavuzlarında, Amerikan Kardiyoloji Koleji Vakfı / Amerikan Kalp Derneği11, Japon Dolaşım Derneği / Japon Kalp Yetmezliği Derneği12'de görüldüğü gibi, HFpEF'i tanımlamak için spesifik EF kesme değerleri son yıllarda kıtalar arasında benimsenmiştir. Bu nedenle, daha önce oluşturulmuş birçok model, klinik kriterlerin benimsenmesi durumunda HFpEF çalışmaları için uygun hale gelebilir. Örneğin, Youselfi ve ark. genetiği değiştirilmiş bir fare suşu olan Col4a3-/-'nin etkili bir HFpEF modeli olduğunu iddia etti. Bu suş, diyastolik disfonksiyon, mitokondriyal disfonksiyon ve kardiyak yeniden şekillenme gibi tipik HFpEF kardiyak semptomları geliştirdi13. Önceki bir çalışma, metabolik bir bozukluk, fibroz ve miyokardda azalmış aktomiyosin MgATPaz ile karakterize edilen yaşlı maymunlarda14 orta aralıkta bir EF ile kardiyak yeniden şekillenmeyi indüklemek için yüksek enerjili bir diyet kullandı. Fare transvers aort daralması (TAK), hipertansiyona bağlı ventriküler kardiyomiyopatiyi taklit etmek için en yaygın kullanılan modellerden biridir. Sol ventrikül, artmış EF ile konsantrik hipertrofiden azalmış EF15,16 ile dilate yeniden şekillenmeye ilerler. Bu iki tipik aşama arasındaki geçiş fenotipleri, aort daralma tekniğinin HFpEF'i incelemek için kullanılabileceğini düşündürmektedir.
Bir domuz HFpEF modelinin patolojik özellikleri, hücresel sinyalizasyonu ve mRNA profilleri daha önce yayınlanmıştı17. Burada, bu modeli kurmak için adım adım bir protokol ve bu modelin fenotiplerini değerlendirmek için yaklaşımlar sunulmaktadır. Prosedür Şekil 1'de gösterilmiştir. Kısaca cerrahi plan, baş araştırmacı, cerrahlar, laboratuvar teknisyenleri ve hayvan bakım personeli tarafından ortaklaşa yapılmıştır. Minipigler, biyokimyasal testler ve ekokardiyografi dahil olmak üzere sağlık muayenelerine tabi tutuldu. Ameliyat sonrası antiinflamatuar ve analjezik işlemler uygulandı. Fenotiplerin değerlendirilmesinde ekokardiyografi, histolojik inceleme ve biyobelirteçler kullanıldı.